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Tratamientos en cáncer de próstata en la era de la medicina de precisión

Septiembre 13, 2018

Con la intención de un manejo basado en evidencia, actualmente estratificamos a los pacientes con base en su riesgo, buscando evitar el sobre-tratamiento, estimando la expectativa de vida y considerando riesgo de secuelas o toxicidad; sin olvidar la disponibilidad que tenemos al acceso de los medicamentos en la era de la oncología de precisión.

Buscamos la predicción de la probabilidad de éxito ante un tratamiento conservador, o riesgo de un evento óseo relacionado que pueda deteriorar la calidad de vida de nuestro paciente. Es poco frecuente realizar estudios para la detección de inestabilidad microsatelital para empleo de inmunoterapia o mutaciones en los genes de recombinación homóloga (BRCA1/2, ATM, PALB2, FANCA etc.) que se encuentran hasta en 11.8% de los pacientes con cáncer de próstata, ya que esto nos haría considerar la posibilidad de implementar el uso temprano de quimioterapia con platino y la posibilidad de enrolamiento en algún ensayo clínico con empleo de inhibidores de PARP.

En un análisis retrospectivo de 77 pacientes con cáncer de próstata metastásico de Duke Cancer Center que contaba con estudio Foundation One a fin de identificar mutaciones accionables que ayudaran en la decisión terapéutica, sólo el 5% se benefició de identificar mutaciones somáticas, principalmente por deficiencias en la reparación homóloga.

En el estudio CHAARTED con 790 pacientes, aquellos con enfermedad visceral, 4 o más lesiones óseas con al menos una más allá de la columna vertebral o pelvis a docetaxel más terapia de deprivación androgénica  versus deprivación androgénica en primera línea, de acuerdo con lo publicado en NEJM 2015, después de un seguimiento de 28.9 meses la sobrevida global fue 17 meses mayor con docetaxel más deprivación androgénica que sólo la deprivación androgénica (HR: 0.60; 95% CI, 0.45-0.81; p<0.00); la mediana de sobrevida fue de 49.2 meses contra 32.2 meses; con una toxicidad reportada del 6% de fiebre neutropenia y fatiga grado 3 en 4.1% y 1 muerte relacionada al tratamiento. El 86% de la población inicial completó los 6 ciclos y no hubo modificación de dosis en el 74%. Adicionalmente, en una actualización a 53.7 meses, el HR para sobrevida global fue de 0.72 (95% CI 0.59-0.89) favoreciendo docetaxel, lo cual representa un 28% de reducción en comparación con el primer análisis del 39%.

El estudio STAMPEDE, publicado en Lancet 2016, incluye cáncer localmente avanzado o metastásico, N1 o M1 con 2 con las siguientes características: T3/4, APE>40 ng/mL, Gleason 8-10 y aquellos que fueran a tratamiento local primero: APE< 4ng/mL, PSA< 20ng/mL, APE incrementó a <6 meses demostró una mediana de sobrevida global de 81 meses con docetaxel más bloqueo androgénico versus 71 meses con sólo bloqueo (HR: 0.78; 95% CI, 066-0.93;p=.006). Hubo un reporte de 7 muertes y se recibió 28% abiraterona y 8% enzalutamida como segunda línea.

N.D. James publicó en NEJM, en 2017, abiraterona más prednisona con terapia de deprivación androgénica, donde se definió de alto riesgo 2 de 3: T3 o T4, Gleason 8 a 10, APE > 40 ng/ml. Además, se contó con 1,917 pacientes de los cuales con el 52% tenían enfermedad metastásica y un seguimiento a 40 meses; con un HR: 0.61 para enfermedad metastásica (HR: 0.61; 95% CI, 0.49-0.75; p<.05) y toxicidad de 9 eventos grado 5 reportados para la combinación, recibiendo como tratamiento a la progresión 47% docetaxel y 6% cabazitaxel.

El estudio LATITUDE, publicado en 2017, mostró un seguimiento de 30.4 meses y 1,199 pacientes aleatorizados con enfermedad metastásica, definiendo alto riesgo 2 de 3: Gleason 8 a 10, por lo menos 3 lesiones óseas y enfermedad visceral; con una sobrevida global no alcanzada para la combinación versus 34.7 meses (HR:0.62; 95% CI: 0.51 a 0.76; p<0.001); con un tiempo al inicio de quimioterapia no alcanzado versus 38.9 meses con deprivación androgénica (HR 0.44; 95% CI, 0.35-0.56; p<0.001) y 5 muertes relacionadas al tratamiento, siendo la toxicidad más comúnmente reportada hipertensión, hipocalemia, elevación de AST e hiperglucemia. Se debe considerar que el 34% de pacientes recibieron docetaxel y 4% cabazitaxel al progresar. Con una sobrevida global a 3 años de 66 para abiraterona versus 49% para deprivación androgénica.

En el estudio GETUG-AFU15, publicado en 2015, se incluyó a 385 pacientes con enfermedad metastásica y seguimiento a 7 años, con 47% de la población de alto riesgo. Demostró en un análisis post hoc una reducción no significativa del 20% para alto riesgo, así como en el CHAARTED, con resultado de 39.8 meses (95% CI: 28-53.4) versus 35.1 meses (95% CI: 29.9-43.6) HR: 0.78 (95% CI, 0.56-1.09) p=0.14.

De acuerdo con ASCO GU 2018, en un análisis combinado de sobrevida libre de resistencia a la castración y toxicidad presentado por Joelle Helou se incluyeron 5 estudios, en los cuales se mostró que agregar abiraterona o docetaxel reduce el riesgo de desarrollo de resistencia a la castración en 53% (5 estudios; 4,463 participantes; HR= 0,47; 95% CI 0.33-0.67). En un análisis por subgrupo para sobrevida libre de resistencia a la castración, abiraterona parece mejor que docetaxel (5 estudios; HR=0.31; 95% CI 0.27-0.34 versus HR= 0.62; 95% CI 0.56-0.69; p>0.001). Los diferentes perfiles de toxicidad con abiraterona y riesgo de hipocalemia (HR: 6.63; 95% CI 3.5-12.5) y toxicidad cardiaca (HR:2.4; 95% CI 1.7-3.3) en comparación docetaxel con neutropenia (HR=13; 95% CI 8.9-18.8) y neuropatía (HR:2.25; 95% CI 1.18-4.3).

Si tomamos en cuenta la heterogeneidad tumoral y de acuerdo al estudio PROPHECY donde se demostró prospectivamente, AR-V7 se asocia con resistencia a enzalutamida y abiraterona; con una media de sobrevida global de 8.4/11.5 meses en comparación de ARV7(-) de 25.5 meses, y el hecho de que no hay resistencia asociada a docetaxel por no tener intervención en el eje del receptor de andrógenos, sería una consideración a tomar. Adicionalmente, de acuerdo a la publicación de Antonarakis del 2015 se demostró que la detección de AR-V7 en células circulantes tumorales no se asocia con resistencia primaria a taxanos; la sobrevida global fue de 9.2 meses en AR-V7(+) versus 14.7 meses en AR-V7(-) (HR:2.5; 95% Ci, 0.8-8.1; p:11) sin ser predictivo de sobrevida en el análisis multivariado. El índice de respuesta de APE fue de 41% y hubo una mediana de SLP de 5.1 meses, con el hallazgo de que ciertos pacientes AR-V7(+) se convirtieran en negativos durante el curso del tratamiento con taxanos.

De acuerdo a la publicación del NEJM en 2013 en el ALSYMPCA, se trataron pacientes con lesiones óseas y ganglionares menores de 3 cm, resistentes a la castración y sintomáticos a recibir 6 dosis de radio 223. En 809 pacientes hubo una mejora en SG de 14 meses versus 11.2 meses (HR: 0.70; 95% CI 0.55-0.88; p=0.002) en comparación con placebo.

Es importante tener en cuenta la última aprobación por la FDA de enzalutamida debido al estudio PROSPER, el cual se realizó con 1,401 pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración, con una mediana de sobrevida libre de metástasis 36.6 meses versus 14.7 (HR=0.29; 95% CI 0.24 a 0.35; p=0.001), con tiempo a la terapia subsiguiente de 39.6 meses versus 17.7 meses (HR=0.21) y toxicidades grado 3 reportadas en 31% vs 23%.

Por último, estamos en espera de los estudios fase III en combinación de inhibidores de PARP con inmunoterapia, hasta un 30% de los casos de cáncer esporádico tienen mutaciones en la vía de reparación del DNA. En ASCO 2018 se presentaron datos de durvalumab con olaparib donde el 47% de los pacientes tuvieron un descenso >50% de APE y 4 (22%) mostraron respuesta parcial; a 12 meses la SLP fue de 51.1% (95% CI: 25.7-72.3%).

Bibliografía

  • Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. Inherited DNA-Repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2016;375(5):443-453.
  • Clinical Utility of Foundation One Tissue Molecular Profiling in Men with Metastatic Prostate Cancer, Matthew D Tucker et al. ASCO 2018
  • Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056/NEJMoa1503747.
  • Wallis CJD, Klaassen Z, Bhindi B, et al. Comparison of abiraterone acetate and docetaxel with androgen deprivation therapy in high-risk and metastatic hormone-naïve prostate cancer: A systematic review and network meta-analysis. Eur Urol 2017
  • James ND, Sydes MR, Clarke NW, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10024):1163-1177.
  • Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360.
  • James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med. 2017;377(4):338-351
  • James ND, DeBono JS, Spears MR, et al. Adding abiraterone for men with high-risk prostate cancer (PCa) starting long-term androgen deprivation therapy (ADT): survival results from STAMPEDE (NCT00268476). J Clin Oncol. 2017;35 (suppl; abstr LBA5003). doi: 10.1200/JCO.2017.35.18_suppl.LBA5003.
  • Gravis G, Boher JM, Joly F, et al. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel versus ADT alone in metastatic non castrate prostate cancer: impact of metastatic burden and long-term survival analysis of the randomized phase 3 GETUG-AFU15 trial. Eur Urol.2016;70(2):256-262. doi: 10.1016/j.eururo.2015.11.005.
  • Parker, et al. Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2013; 369:213-223
  • Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 2014;371:1028-38.
  • Maha Hussain, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2018; 378:2465-2474
  • Morris MJ, Rumble RB, Basch E, et al. Optimizing anticancer therapy in metastatic non-castrate prostate cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol.2018;36(15):1521-1539. doi: 10.1200/JCO.2018.78.0619.
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