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Hematología

Venetoclax en leucemia mieloide aguda: una esperanza prometedora para pacientes no candidatos a quimioterapia intensiva

Septiembre 19, 2018

La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es una enfermedad en la cual el pronóstico de los pacientes a mediano y largo plazo sigue siendo ominoso, con 35% de sobrevida global a 2 años, tanto por la naturaleza de la enfermedad como por la mediana de edad, de 67 años, que limita el uso de quimioterapia intensiva(1). A través de descubrimientos importantes en el conocimiento de la biología y genética de la LMA, de mutaciones que traducen implicaciones de clasificación y marcadores pronóstico para tasas de respuesta, de recaída y sobrevida global, se han realizado avances fundamentales que se traducen en potenciales blancos terapéuticos que ofrecen mayor beneficio y mejor perfil de seguridad(2).

Sigue siendo un reto para los hemato-oncólogos modelar un plan de tratamiento efectivo y seguro para pacientes en recaída/refractarios, para aquellos que no son candidatos o que se rehúsan a la quimioterapia intensiva, con opciones limitadas; sin embargo, en la era de la terapia personalizada, la incorporación de fármacos a una terapia de baja intensidad puede ofrecer una estrategia más eficaz. Estas estrategias incluyen blancos moleculares (inhibidores FLT3, IDH1/2); inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, biespecíficos (BiTEs) (anti-CD33, anti-CD123, anti-CD47) y células CAR-T dirigidas (CD33, CD123, antígeno LeY); además de vías alteradas como MLL y BCL-2. Ésta última vía ha mostrado resultados promisorios en su inhibicion(3).

La familia de proteínas Bcl-2 mantiene la supervivencia celular y la integridad de la membrana mitocondrial, previniendo la activación de BAX y BAK (proteínas proapoptóticas). Se ha demostrado previamente que las células progenitoras leucémicas contribuyen a la resistencia y recaída de LMA, y estudios in vitro muestran que la inhibición de Bcl-2 puede erradicar estas células; esta premisa también apoya el concepto de su eliminación in vivo. Los estudios preclínicos de inhibidores Bcl-2 han mostrado actividad como agentes únicos o en combinación en neoplasias hematológicas, incluyendo LMA, donde está sobreexpresado frecuentemente Bcl-2(4,5).

A diferencia de navitoclax (inhibidor Bcl-2 no selectivo y de eficacia limitada por trombocitopenia debido a inhibición de Bcl-XL), venetoclax es 5 veces más afín a Bcl-2 y 4,800 veces menos afín a Bcl-XL(3).  Estudios preclínicos y clínicos muestran una actividad modesta como agente único, pero en combinación con citarabina/antracíclico hace sinergia con la eficacia anti leucémica de una manera TP53 dependiente. Aunque la deficiencia de TP53 y los mecanismos de resistencia disminuyen la sensibilidad de venetoclax/QT, existen estrategias para contrarrestarlo suprimiendo la actividad de mecanismos antiapoptóticos como BCL-XL o MCL1: 1) dosis mayores de antracíclico, 2) uso de hipometilantes y 3) uso de inhibidor directo de MCL1 o sus efectos (S63845, alvocidib, cobimetinib, idasanutlin, todavía en estudios preclínicos y clínicos)(6,7).

En el ensayo fase 2 M12-175, con 32 pacientes con LMA R/R, a dosis de 800mg/día de venetoclax como agente único hasta progresión o toxicidad inaceptable, con una mediana de edad de 71 años (19-84), se mostró una RC/RCi de 19% y 19% adicional de actividad antileucémica sin criterio de IWG, con duración de respuesta de 2.5 meses. Se encontró también en un sub-análisis que mutaciones en IDH son particularmente sensibles a inhibidores Bcl-2 (por sus elevados niveles de D-2HG, el cual inhibe el citocromo C oxidasa en la cadena transportadora de electrones y activa las caspasas que inician apoptosis), con una respuesta global en estudios fase 1/2 de combinación del 38%, RC 27% con IDH mutado vs. 13% en IDH-wt(8).

Debido a su actividad limitada y respuestas muy cortas como agente único en LMA R/R se exploró la estrategia de combinación. En el estudio fase 1b M14-358, se combinó como primera línea venetoclax 400 mg/día con hipometilante (5-azacitidina o decitabina), en 145 pacientes ≥65 años no candidatos a QT intensiva; con una mediana de edad de 74 años, siendo altamente activa con RG del 83% y RC/RCi del 67%, con una duración de respuesta de 9.1 meses y mediana de SG de 17.5 meses (95% CI, 12.3-NR) estimada a 2 años de 46%, comparada con 5-azacitidina en control histórico con RC/RCi del 28% y SG 10.4 meses, con perfil de toxicidad similar a hipometilante solo, con mortalidad de 3.4% a 30 días(9).

En el ensayo clínico fase 1/2, M14-387, evaluando eficacia de venetoclax 600 o 800 mg/día en ciclos de 28 días junto con dosis bajas de citarabina (LDAC) a 20mg/m2 del día 1 al 10 del ciclo, a su corte a mayo de 2017; con una mediana de uso de venetoclax de 6 meses (1-21), con una RC/RCi de 62% (RC 26%, RCi 36%) y mediana de duración de respuesta de 14.9 meses (95% CI, 5.6-NR), mediana de SG de 11.4 meses (95% CI, 5.7-15.7), SG a 12 meses de 46% (95% CI, 33-58%), con una mortalidad a 30 días de 3% y del 15% a 60 días; para aquellos con RC/RCi una mediana SG de 18.4 meses y a 12 meses del 70.4%. Todos los pacientes con mutación de NPM1 o CEBPA alcanzaron RC/RCi (incluyendo 3 con mutación en FLT3), aquellos con mutación DNMT3A, FLT3-ITD y SRSF2 con RC/RCi ≥75% y con TP53 mutado del 44%. Este estudio muestra una actividad sinérgica de venetoclax combinado con LDAC(10).

Actualmente están llevándose a cabo estudios fase 3 con diseño similar, con combinación de venetoclax con azacitidina vs. placebo (NCT02993523), con LDAC vs. placebo (NCT03069352); estudios fase 1/2 en combinación con otros agentes de terapia blanco o QT intensiva en pacientes R/R (NCT02670044, NCT03214562, NCT02979366, ACTRN12616000445471) e incluso pediátricos (NCT03194932).

La EMA aprobó en 2016 el uso de venetoclax para el tratamiento de LMA. En el caso de la FDA, obtuvo designación de terapia avanzada y se aceptó la aplicación de aprobación y por parte de la compañía biofarmacéutica para su uso en combinación con hipometilantes o con bajas dosis de citarabina en primera línea de tratamiento en pacientes con LMA ≥60 años que no son elegibles para QT intensiva.

En conclusión, la sobreexpresión de Bcl-2 confiere quimiorresistencia con pobre sobrevida global. Se ha demostrado que, aun con ausencia de alteraciones en Bcl-2 en LMA, existe evidencia de que su inhibición con venetoclax ofrece una gran utilidad clínica como agente nuevo de combinación con hipometilantes o LDAC más que como agente único en el tratamiento de LMA, pudiendo ofrecer a esta población opciones más eficaces y seguras, considerando los pronósticos globales tradicionalmente pobres. Se continúa en espera de resultados de estudios junto con otros agentes con sinergia preclínica y/o con QT de baja o moderada intensidad en pacientes no candidatos a QT intensiva.

Bibliografía

  1. Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405.
  2. Papaemmanuil E, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2016;374(23):2209–21.
  3. Kavanagh S, et al. Emerging therapies for acute myeloid leukemia: translating biology into the clinic. JCI Insight 2017;2(18):e95679.
  4. Lagadinou ED, et al. BCL-2 inhibition targets oxidative phosphorylation and selectively eradicates quiescent human leukemia stem cells. Cell Stem Cell 2013;12(3):329–41.
  5. Konopleva M, Letai A. BCL-2 inhibition in AML–an unexpected bonus? Blood 2018;132:1007-12.
  6. Teh TC, et al. Enhancing venetoclax activity in acute myeloid leukemia by co-targeting MCL1. Leukemia 2018;32:303–12.
  7. Bogenberger J, et al. Combined venetoclax and alvocidib in acute myeloid leukemia. Oncotarget 2017;8(63):107206-22.
  8. Konopleva M, et al. Efficacy and biological correlates of response in a phase II study of venetoclax monotherapy in patients with acute myelogenous leukemia. Cancer Discov 2016;6(10):1106-17.
  9. DiNardo CD, et al. Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a nonrandomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2018;19(2):216-28.
  10.  Wei A, et al. Phase 1/2 study of venetoclax with low-dose cytarabine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia unfit for intensive chemotherapy: 1-year outcomes. Blood 2017;130(Suppl1):890.
BAKBAXBcl-2Bcl-XLCEBPADNMT3AFLT3-ITDIDHLDACleucemiamieloideagudaLMAM12-175M14-358M14-387MCL1NPM1SRSF2TP53venetoclax
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