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Hematología

Actualidades en el tratamiento del mieloma múltiple recurrente o refractario

Octubre 12, 2018

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad clonal de células plasmáticas considerada incurable (aunque hemos observado remisiones a largo plazo), por lo que prácticamente todos los pacientes van a recaer en algún momento de la historia natural de la enfermedad. (1)

Es importante señalar que aunque definimos al MM como una enfermedad clonal, al momento del diagnóstico tenemos subclonas diferentes, y durante las diversas líneas de tratamiento se realiza una selección de clonas que generalmente adquieren resistencias o ventajas competitivas respecto a las demás, lo cual provoca que en algún momento llegue a ser una enfermedad refractaria. (2)

Después de una primera línea terapéutica que de acuerdo a las guías incluye una etapa de inducción, trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (en pacientes elegibles al procedimiento), consolidación y mantenimiento; si vamos a discutir sobre recaída o refractariedad, debemos aclarar sus definiciones. (3)

Definición de recaída de acuerdo con el International Myeloma Working Group (IMWG). El MM en progresión se define como un aumento:

  • Del 25% de la línea basal de la proteína M sérica ⩾5 g/dl).
  • De la proteína M de la orina (aumento absoluto >200 mg/día).
  • Del porcentaje de células de plasma de médula ósea > 10% y/o entre la proporción de la cadena libre ligera involucrada y la no involucrada (el aumento absoluto debe ser >10 mg/dl).
  • Aparición de nuevas lesiones.
  • Aumento del tamaño de las lesiones conocidas:
    • > 50% de la suma de los productos del diámetro de más de una lesión, ó
    • > 50% de el eje mayor de una lesión que tenía menos de 1 cm en el eje corto.
  • Aumento del >50% de las células plasmáticas circulantes. (3)

Recaída clínica

  • Síntomas CRAB:
    • Aparición de un nuevo plasmocitoma en tejido blando o lesión ósea;
    • Aumento de tamaño de las lesiones óseas o plasmocitomas ya conocidos;
    • Hipercalcemia (> 11 mg/dL);
    • Descenso en la Hb de 2g/dL no relacionado al tratamiento u otra condición;
    • Aumento de creatinina sérica de 2mg/dL que sea atribuible al mieloma;
    • Hiperviscosidad por paraproteinemia. (3)

Recaída bioquímica

  • Aumento:
    • Del 25% de la línea basal de la proteína M sérica ⩾5 g/dl);
    • De la proteína M de la orina (aumento absoluto >200 mg/día);
    • Del porcentaje de células de plasma de médula ósea > 10%;
    • Y/o entre la proporción de la cadena libre ligera involucrada y la no involucrada (el aumento absoluto debe ser >10 mg/dl). (3)

¿Hay que tratar la recaída bioquímica?

  • Si se presenta una duplicación de la proteína M sérica en 2 mediciones consecutivas separadas por dos meses de diferencia con un valor de referencia de 5g/dL, o si en 2 mediciones con 2 meses de diferencia hay un aumento:
    • De la proteína M sérica de ≥ 10 g/L,
    • De la proteína M urinaria de ≥ 500 mg/24h,
    • Del nivel de cadenas ligeras libres de suero involucrado (FLC) por ≥ 200 mg/L (más una proporción anormal) o 25% de aumento (la que sea mayor).
  • Si tenemos un MM de alto riesgo, definida por:
    • Enfermedad agresiva en el momento del diagnóstico,
    • Intervalo corto sin tratamiento con respuesta subóptima a la línea de tratamiento anterior,
    • Riesgo inminente de disfunción orgánica como insuficiencia renal previa inducida por cadenas ligeras,
    • Lesiones óseas agresivas,
    • Citogenética desfavorable t (4; 14) o del 17p. (4)

¿Cómo decidir el tratamiento en recaída?

  • Características de la enfermedad:
    • Citogenética de alto riesgo versus riesgo estándar,
    • Función de órganos anormal versus intacta,
    • Presencia de enfermedad extramedular versus ausencia.
  • Características de la terapia previa:
    • Tiempo de respuesta prolongada versus corta,
    • Progresión en la terapia actual,
    • Toxicidades asociadas con la terapia.
  • Características del paciente:
    • Estatus funcional,
    • Comorbilidades,
    • Preferencias en la vía de administración de la terapia,
    • Objetivos del tratamiento. (4)

Afortunadamente, el arsenal terapéutico para el tratamiento de MM ha sido fortalecido con nuevas drogas más eficaces, menos tóxicas y con mecanismos de acción innovadores. Desafortunadamente, el costo de estos medicamentos hace que no sean accesibles para todos los pacientes, por lo que la selección del tratamiento debe hacerse de acuerdo con las características descritas previamente, pero también de acuerdo con la disponibilidad del medicamento en las instituciones, del seguro de gastos médicos mayores o del poder adquisitivo del paciente.

Actualmente en las guías NCCN 2019 se describen 32 protocolos de tratamiento para pacientes en R/R, de las cuales 11 son categoría 1. La mayoría de estas aprobaciones son fundamentadas en estudios fase 3, en donde se demuestra una sobrevida libre de progresión de la tripleta en comparación con la dupleta (bortezomib o lenalidomida más dexametasona). (3) Es difícil comparar los estudios entre sí, ya que las poblaciones utilizadas y los objetivos primarios son diferentes. A continuación, se enuncian los tratamientos categoría 1, junto con los estudios que llevaron a su aprobación.

  • Recomendación categoría 1:
    • ASPIRE (Carfilzomib + lenalidomida + dexametasona) (5)
    • CASTOR (Daratumumab + bortezomib + dexametasona) (6)
    • ENDEAVOR (Carfilzomib + dexametasona) (7)
    • ELOQUENT (Elotuzumab + lenalidomida + dexametasona) (8)
    • MM-003 (Pomalidomida + dexametasona) (9)
    • PANORAMA (Panobinostat + bortezomib + dexametasona) (10)
    • POLLUX (Daratumumab + lenalidomida + dexametasona) (11)
    • TOURMALINE (Ixazomib + lenalidomida + dexametasona) (12)
    • Bortezomib + dexametasona(13)
    • MM 09 y MM 10 (Lenalidomida + dexametasona) (14,15)
    • Bortezomib + doxorrubicina liposomal + dexametasona (16)

Tampoco hay que olvidar que frente a una recaída tenemos como arma terapéutica muy importante al trasplante autólogo, incluso si el paciente ya ha sido sometido a un trasplante previamente, el cual se recomienda en pacientes que hayan tenido una remisión mayor a 18 meses y que sean elegibles para el procedimiento. (17)

En pacientes jóvenes y con un MM de alto riesgo una opción a considerar en nuestro medio es el trasplante alogénico, que ha reportado remisiones a largo plazo. (18) En MM de alto riesgo, aunque hay varios agentes que tienen buenos resultados, el único que ha demostrado vencer este mal pronóstico es el ixazomib. (12) Pronto también tendremos aprobación para el uso de células T con receptores de antígenos quiméricos, las cuales muestran resultados muy prometedores en pacientes con múltiples líneas terapéuticas. (19)

En resumen, el mieloma múltiple de recaída o refractario actualmente es un reto para el hematólogo ante la diversidad opciones terapéuticas con las que se cuenta y en un escenario en donde se aplica el concepto de medicina personalizada.

Bibliografía

  1. Barlogie B, Mitchell A, van Rhee F, Epstein J, Morgan GJ, Crowley J. Curing myeloma at last: defining criteria and providing the evidence. Blood [Internet] 2014 [cited 2018 Oct 6];124(20):3043–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25293776
  2. Keats JJ, Chesi M, Egan JB, et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma. Blood [Internet] 2012 [cited 2018 Oct 6];120(5):1067–76. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10942398
  3. Kumar SK, Sybil Biermann J, Castillo JJ, et al. NCCN Guidelines Version 1.2019 Multiple Myeloma NCCN Guidelines Panel Disclosures Continue [Internet]. 2018 [cited 2018 Sep 25]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf
  4. Sonneveld P, Broijl A. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Haematologica [Internet] 2016 [cited 2018 Oct 6];101(4):396–406. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27033237
  5. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med [Internet] 2015 [cited 2018 Oct 6];372(2):142–52. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25482145
  6. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med [Internet] 2016 [cited 2018 Oct 6];375(8):754–66. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1606038
  7. Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol [Internet] 2016 [cited 2018 Oct 6];17(1):27–38. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26671818
  8. Dimopoulos MA, Lonial S, White D, et al. Eloquent-2 Update: A Phase 3, Randomized, Open-Label Study of Elotuzumab in Combination with Lenalidomide/Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma – 3-Year Safety and Efficacy Follow-up. Blood [Internet] 2015 [cited 2018 Oct 6];126(23). Available from: http://www.bloodjournal.org/content/126/23/28?sso-checked=true
  9. Miguel JS, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol [Internet] 2013 [cited 2018 Oct 6];14(11):1055–66. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24007748
  10.  Richardson PG, Hungria VTM, Yoon S-S, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in previously treated multiple myeloma: outcomes by prior treatment. Blood [Internet] 2016 [cited 2018 Oct 6];127(6):713–21. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26631116
  11.  Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med [Internet] 2016 [cited 2018 Oct 6];375(14):1319–31. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1607751
  12.  Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med [Internet] 2016 [cited 2018 Oct 6];374(17):1621–34. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1516282
  13.  Mikhael JR, Belch AR, Prince HM, et al. High response rate to bortezomib with or without dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results of a global phase 3b expanded access program. Br J Haematol [Internet] 2009 [cited 2018 Oct 6];144(2):169–75. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19036114
  14.  Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med [Internet] 2007 [cited 2018 Oct 6];357(21):2123–32. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18032762
  15.  Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma in North America. N Engl J Med [Internet] 2007 [cited 2018 Oct 6];357(21):2133–42. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18032763
  16.  Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, et al. Randomized Phase III Study of Pegylated Liposomal Doxorubicin Plus Bortezomib Compared With Bortezomib Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Combination Therapy Improves Time to Progression. J Clin Oncol [Internet] 2007 [cited 2018 Oct 6];25(25):3892–901. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17679727
  17.  Giralt S, Garderet L, Durie B, et al. American Society of Blood and Marrow Transplantation, European Society of Blood and Marrow Transplantation, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, and International Myeloma Working Group Consensus Conference on Salvage Hematopoietic Cell Tra. Biol Blood Marrow Transplant [Internet] 2015 [cited 2018 Oct 6];21(12):2039–51. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1083879115006412
  18.  Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol [Internet] 2011 [cited 2018 Oct 6];12(13):1195–203. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204511702431
  19.  Fan F (Xiaohu), Zhao W, Liu J, et al. Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol [Internet] 2017 [cited 2018 Oct 6];35(18_suppl):LBA3001-LBA3001. Available from: http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.35.18_suppl.LBA3001
ASPIREbortezomibCarfilzomibCASTORcélulas TCRABdaratumumabdexametasonaELOQUENTelotuzumabENDEAVORixazomiblenalidomidaMielomaMMMM 09MM 10MM-003múltiplePanobinostatPANORAMAPOLLUXpomalidomidaTOURMALINE
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