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Gastrointestinales

Lo mejor de ESMO en cáncer colorrectal

Octubre 31, 2018

El congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), llevado a cabo en Múnich, Alemania (19-23 de Octubre de 2018), arrojó datos muy interesantes en cuanto al manejo del cáncer colorrectal.  Una de las novedades ha sido el tratamiento con inmunoterapia. Iniciamos con 3 estudios que ensayaron esta estrategia de tratamiento.

Estudio CheckMate-142 (1). Se trata de un estudio fase II que incluyó dos cohortes de pacientes con cáncer colorrectal metastásico y mismatch repair deficient (dMMR) o inestabilidad microsatelital alta. A saber, una cohorte de pacientes previamente tratados y resistentes a la quimioterapia y una cohorte de pacientes sin tratamiento previo. Previamente, en ASCO GI 2018 (llevado a cabo en San Francisco, California), se habían presentado los resultados de la cohorte de pacientes pretratados o resistentes, donde la combinación con dosis bajas de nivolumab (3 mg/kg cada 3 semanas) más ipilimumab (1 mg/kg cada 3 semanas) demostró beneficio clínico durable (tasa de respuesta del 55%, SLP a 12 meses de 71% y SG a 12 meses de 85%) y un perfil de efectos secundarios manejable (grado 3-4 en el 32%), lo cual llevó a esta combinación a su aprobación por la FDA. En esta ocasión, se presentaron por primera vez los resultados de la cohorte de pacientes sin tratamiento previo. El estudio incluyó 45 pacientes, todos con dMMR. La mediana de edad fue de 66 años y 51% fueron del género masculino. La mediana de seguimiento fue de 13.8 meses y el objetivo primario del estudio fue la tasa de respuesta objetiva, misma que fue del 60%; además, el 7% de los pacientes tuvieron respuesta clínica completa, y el 84% de los pacientes tuvieron algún grado de reducción tumoral. La mediana de tiempo para la respuesta fue de 2.6 meses. Finalmente, la supervivencia libre de progresión a 12 meses fue del 77%, mientras que la supervivencia global a 12 meses fue del 83%.

Estudio MODUL (2). Se trata de un ensayo clínico que evaluó la terapia de mantenimiento con fluoropirimidina más bevacizumab vs fluoropirimidina más bevacizumab más atezolizumab (un anticuerpo anti PD-L1).  En este estudio fase III, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, quienes habían alcanzado beneficio clínico (estatismo o algún tipo de respuesta) tras 16 semanas de tratamiento con QT de primera línea a base de FOLFOX más bevacizumab, fueron aleatorizados a la terapia de mantenimiento. El objetivo primario fue la SLP. Se presentaron los resultados de la cohorte de pacientes BRAF wild type, la cual incluyó 634 pacientes. El 60% tenía tumores RAS mutado mientras que sólo el 2% presentaba dMMR. Tras una mediana de seguimiento de 18.7 meses, la mediana de SLP fue de 7.2 meses vs 7.3 (p=0.727); mientras que la mediana de SG fue de 22 meses vs 21.9 meses (p=0.283). Se trata de un estudio negativo, aunque resalta la importancia de la dMMR o inestabilidad microsatelital alta como un factor predictivo de respuesta  a la inmunoterapia.

Finalmente, un estudio fase II (3) que incluyó 14 pacientes con cáncer de colon en etapa temprana. Se les otorgó tratamiento neoadyuvante (estrategia no estándar en el tratamiento del cáncer de colon) a base de nivolumab, dos dosis de 3 mg/kg, administrado los días 1 y 15, más ipilimumab una sola dosis de 1 mg/kg, administrado el día 1.  De los 14 pacientes incluidos, 7 presentaban mismatch repair deficient  dMMR, y el 100% de ellos presentaron respuesta patológica mayor (definida como < del 5% de células tumorales viables). Cuatro de estos siete pacientes (57%) presentaron respuesta patológica completa (0% de células tumorales viables). En contraste, ninguno de los 7 pacientes con “mismatch repair proeficient” pMMR mostraron respuesta patológica mayor. Aunque se trata de un estudio con un número muy limitado de pacientes, no aleatorizado y sin brazo control, el hecho de que el 100% de los pacientes alcanzaran una respuesta patológica mayor posiciona a esta estrategia de tratamiento como un posible estándar de oro para los pacientes con cáncer colorrectal y dMMR. Finalmente, los tumores dMMR son más frecuentes en etapas tempranas (15%) que en etapas avanzadas (5%).

En cuanto al tratamiento con quimioterapia sistémica más terapia blanco, resaltan los resultados de 3 ensayos clínicos presentados:

Estudio VOLFI (4): Se trata de un estudio fase II, prospectivo, aleatorizado, multicéntrico que comparó mFOLFOXIRI más panitumumab vs. mFOLFOXIRI. El estudio incluyó 2 cohortes: cohorte 1, enfermedad irresecable; cohorte 2, enfermedad potencialmente resecable.  El objetivo primario fue la tasa de respuesta. Los objetivos secundarios fueron la SLP, SG y tasa de beneficio clínico, así como la calidad de vida.  El estudio incluyó 96 pacientes (n=63 brazo A, n=33 brazo B). Los resultados fueron los siguientes.  COHORTE 1: tasa de respuesta de mFOLFOXIRI más panitumumab 87% vs mFOLFOXIRI 60%, p=0.0041; SLP de mFOLFOXIRI más panitumumab 9.7 meses vs mFOLFOXIRI 10.1 meses, p=NS. COHORTE 2: tasa de respuesta de mFOLFOXIRI más panitumumab 100% vs mFOLFOXIRI 24.6%, p=0.0105; SLP de mFOLFOXIRI más panitumumab 13 meses vs mFOLFOXIRI  9.0 meses, p=0.068. La tasa de conversión fue de 33.3% para m FOLFOXIRI más panitumumab vs 12.1% para FOLFOXIRI. La tasa de resección R0 fue de 75% vs 61%, respectivamente. Finalmente, la tasa de eventos adversos grado 3-5 fue de 81% vs 66%, respectivamente.

Estudio TRIBE (5): Se trata de un estudio fase III que comparó una estrategia de tratamiento intensificada vs secuencial en pacientes con cáncer colorrectal avanzado vírgenes a tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir FOLFOXIRI más bevacizumab por 8 ciclos, seguido de QT de mantenimiento con fluorouracilo más bevacizumab y reintroducción de FOLFOXIRI más bevacizumab a la progresión, o FOLFOX más bevacizumab por 8 ciclos seguido de QT de mantenimiento con fluorouracilo más bevacizumab y switch a FOLFIRI más bevacizumab a la progresión. El objetivo primario fue la SLP 2, medida desde el tiempo de la aleatorización al tiempo de progresión con la segunda línea de tratamiento. Se cumplió el objetivo primario, ya que la SLP 2 fue de 18.2 meses en el brazo intensificado vs 16.2 en el brazo secuencial, HR 0.69, p=0.001; la SLP 1 fue de 12 meses vs 9.9 meses, HR 0.73, p=0.001, y la tasa de respuesta fue de 61% vs 50%, p=0.005. Como se esperaba, el triplete en primera línea se asoció a mayor toxicidad del tipo neutropenia, neutropenia febril y diarrea.

Estudio TRICC-C (6): Se trata de un estudio fase II que incluyó 53 pacientes y evaluó la combinación de FOLFOX-6 más nintedanib (200 mg VO cada 12 h, días 1 a 14) vs placebo en segunda línea de tratamiento. El objetivo primario fue la SLP. El estudio fue cerrado prematuramente debido al bajo reclutamiento. Los resultados fueron los siguientes: todos los parámetros de eficacia favorecieron a la combinación de QT más nintedanib: SLP 8.1 meses vs 4.6 meses (HR 0.65, p=0.21); SG 17.1 meses vs 9.9 meses (HR 1.03, p=0.93); tasa de control de la enfermedad: 66.7% vs 50% (p=0.27). Estos resultados sugieren que nintedanib puede ser una opción interesante de tratamiento en segunda línea en combinación con FOLFOX-6.

Bibliografía

  1. Durable clinical benefit with nivolumab plus low dose ipilimumab as first line therapy in microsatellite instability high mismatch repair deficient dMMR metastatic colorectal cancer, Abstract LBA18_PR; Heinz-Josef Lenz. Ann Oncol, Vol 29, sup 8, October 2018.
  2. Fluoropyrimidine (FP) + bevacizumab (BEV) + atezolizumab vs FP/BEV in BRAFwt metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from Cohort 2 of MODUL.
  3. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer, Abstract LBA37_PR; Chalabi M. Ann Oncol, Vol 29, sup 8, October 2018.
  4. Michael Geisler, Ann Oncol (2018) 29 (suppl_8): viii 150-viii204.
  5. Cremolini et. al. LBA20, TRIBE2: a phase III, randomized strategy study by GONO in the 1st and 2nd line treatment of unresectable metastatic colorrectal cáncer patients.
  6. Thomas Ettrich, Ann Oncol (2018) 29 (suppl_8): viii 150-viii204.
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