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Gastrointestinales

Lo mejor de ESMO en tumores neuroendocrinos

Noviembre 21, 2018

Existe un interés creciente por parte de la comunidad oncológica y especialidades relacionadas sobre los tumores neuroendocrinos, probablemente por el aumento creciente de su incidencia cada año y por la mejoría de la eficacia de los métodos diagnósticos.

Este 2018 en ESMO, Múnich, se presentaron resúmenes interesantes. En relación a los check point inhibitors, aún los estudios son tempranos, pero a diferencia de otros tumores sólidos, los resultados no son tan contundentes hasta ahora; probablemente debido a que los NETs presentan menor carga mutacional, ausencia de linfocitos CD8 intratumorales y alto número de linfocitos T reguladores, entre otros factores.  Sin embargo, los virus oncolíticos pueden promover el cambio de inmunofenotipo “desértico” hacia el estado inflamatorio, por lo que la combinación de virus oncolíticos con inhibidores del check point podría incrementar la respuesta a la inmunoterapia.

A su vez, la terapia con radionucleidos (PRRT) puede inducir la respuesta inflamatoria y combinarse con inhibidores del check point.

Existen varios estudios en etapa de reclutamiento con diferentes combinaciones. Durvalumab más tremelimumab en NETs de origen pulmonar; pembrolizumab más lanreotide LAR en GEP-NETs o nivolumab más ipilimumab.

Hay varios inhibidores de TKI en estudio, como por ejemplo nindetanib, sulfatinib, cabozantinib, axitinib y lenvatinib. En esta misma línea se presentó el estudio con nindetanib en pacientes con NETs pretratados; mostró un mSLP de 11 meses con mSG de 27.6 meses y TRG de 4% (Lyer R, et al. ASCO 2018. Abstract 4105).  El estudio SANET fase Ib/ II con sulfatinib en NETs G1-2 mostró un 17% y 15% de respuestas en PNET y NETs propiamente dicho, con una mSLP: 16.6 meses.

La fase II con cabozantinib mostró un 15% de respuestas parciales en NET y PNET con mSLP de 31.4 meses (carcinoides) y 21.8 meses en PNETs.  Se aguardan resultados del cabinet (fase III) que estarán maduros para el año 2020. De igual forma, el fase II con axitinib mostró una mSLP de 26.7 meses y mSG de 46.3 meses. Para el año próximo se aguarda el resultado del fase II/III, que randomiza pacientes a octreotide–axitinib vs. octreotide-placebo, y cuyo objetivo primario es SLP con un N de 253 Pts.

Se mostraron resultados preliminares con algunos anticuerpos conjugados en desarrollo, como PEN-221 (rovalpituzumab). Se trata de un análogo de la somatostatina conjugado con DM1 que promueve la internalización de los receptores SST2, que resulta en la acumulación de DM1, promoviendo el arresto celular y la apoptosis.

En conclusión, un número creciente de antiangiogénicos de tipo TKIs mostraron actividad antitumoral en varios tipos de NETs. Muchos de ellos podrían transformarse en el estándar de cuidado en un futuro cercano.  Se aguardan los fase III de los estudios con axitinib, cabozantinib y sulfatinib. Aunque aún en desarrollo, parecen ser prometedores los acs monoclonales conjugados de tipo ADC (PEN-221, Rova – T).  Mientras que las opciones de tratamiento se expanden en NETs, emergen nuevos desafíos: múltiples vías de bloqueo, la integración con otras vías terapéuticas, la secuencia óptima y nuevas toxicidades. Por otro lado, cabe recordar que aún debemos saber más sobre medicina de precisión para mejorar la eficacia.

Nuevas terapias sobre tumores adrenales (ACC)

En enfermedades poco frecuentes y aún con pocas estrategias de tratamiento, se recomienda como siempre, el ingreso a clinical trials. En enfermedad avanzada o en progreso durante la adyuvancia con mitotano aún continúa siendo estándar la cirugía de debulking seguida por EDP-mitotano (etopósido-doxorrubicina-cisplatino + mitotano), basado en el estudio FIRM-ACT, fase III, con 304 pacientes, que randomizó pacientes a realizar EDP-mitotano vs. estreptozotocina-mitotano.

Uno de los desafíos que enfrentamos en América Latina es la poca disponibilidad de mitotano en varios de nuestros países (en Argentina, por ejemplo, debemos importarlo). Así mismo, debemos enviar fuera del país la medición de los niveles séricos de los pacientes en tratamiento, cuyo rango útil debería ser de >14 mg/l. El manejo de las toxicidades también es complejo.

En 2da y 3ra línea se presentó la experiencia en 145 pacientes (Italia y Alemania) con gemcitabine y capecitabine en 28 pacientes con una enfermedad estable en un 25%.

El ensayo GALACCTIC, un estudio fase III placebo–control, en 139 pacientes, con linsitinib, un inhibidor de IGF-R1 (el gen con mayor “UP regulación” en ACC no mostró diferencias en sobrevida global, aunque tres pacientes con RC presentaron sobrevidas mayores a ocho años.

En relación con inmunoterapia se presentó el JAVELIN, primer estudio fase IB con avelumab en ACC avanzado, en 50 pacientes, con resultados prometedores. También se reportó la experiencia preliminar con cabozantinib en pacientes que habían recibido al menos cuatro líneas de tratamiento.

En cuanto a femocromocitoma y paraganglioma, los datos aún son aún más limitados que en ACC.  La cirugía continúa siendo el estándar de cuidado; alrededor del 60% de los pacientes con PPGL muestran aumento de la concentración de MIBG, por lo que el tratamiento con esta línea es factible. No existe un régimen estándar (la dosis varía de 3.7 a 11 GBq), con tasas de respuesta de 30% y posibilidad de control de enfermedad de un 50 a 60%.

Sólo hay un estudio prospectivo con DOTA-TOC (y90), con un 36% y 10.7% de respuestas en feocromocitomas y paragangliomas respectivamente. La quimioterapia estándar continúa siendo CVD (ciclofosfamida-vincristian-dacarbazina), con una tasa de respuesta de 25%; temozolamida también podría ser una alternativa válida.

TKIs en PPGL

Existen series de casos con información de más 10 años con el uso de sunitinib, pero el primer estudio prospectivo y randomizado (FIRST-MAPPP) estará maduro para el 2019.

Las terapias moleculares todavía son escasas en PPGL. Es importante tratar a estos pacientes en centros especializados.  En algunos casos la vigilancia cuidadosa podría ser una alternativa válida.

Dr.  Mariano Dioca

Instituto de Oncología Ángel H. Roffo

Universidad de Buenos Aires, Argentina

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