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Mama

Lo mejor de ASCO 2019 en cáncer de mama

Junio 21, 2019

Resumen de algunos de los mejores trabajos que incluyeron tratamientos sistémicos

Entre los días 31 de mayo y 4 de junio del 2019 se realizó una nueva versión del congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), en la ciudad de Chicago. Para dimensionar la magnitud de este evento, en el año 2018 hubo más de 40 mil participantes; poco menos de la mitad de los asistentes era de los Estados Unidos. A continuación, algunos de los principales trabajos presentados que involucran novedades en los tratamientos sistémicos en pacientes con cáncer de mama.

Posiblemente uno de los estudios que causó más impacto en ASCO 2019 fue el análisis de sobrevida del estudio MONALEESA-7. Un total de 672 mujeres premenopáusicas portadoras de cáncer de mama avanzado, con receptores hormonales positivos y sin sobreexpresión HER 2 fueron randomizadas en proporción 1:1 en dos grupos: ribociclib (inhibidor CD4/6 en dosis de 600 mg diarios durante 21 días consecutivos y 7 días de descanso) asociado a terapia endocrina (Inhibidor de aromatasa no esteroidal o tamoxifeno + goserolina), comparado con placebo + terapia endocrina. Uno de los objetivos secundarios del estudio fue evaluar la sobrevida global. Los grupos estaban bien balanceados: un poco más de la mitad de las pacientes eran de raza blanca y un tercio de ellas asiáticas; prácticamente la totalidad de las pacientes tenían ECOG 0-1, pero se incluyó además un bajo porcentaje de pacientes con ECOG 2; aproximadamente un 40% de las pacientes habían recibido previamente terapia hormonal como adyuvancia o neoadyuvancia, y un 14% de ambas ramas recibió quimioterapia previa para enfermedad avanzada. La rama tratada con ribociclib más terapia endocrina presentó una sobrevida global significativamente mayor (media de sobrevida no alcanzada al momento del análisis) comparada con la rama control (40.9 meses), con un HR 0.71; a 42 meses un 72% de las pacientes tratadas con ribociclib + terapia endocrina estaban vivas, contra un 46% de las mujeres que recibieron terapia endocrina exclusiva. Este índice superior de sobrevida se vio acompañado de una mayor toxicidad grados 3-4 para el grupo tratado con ribociclib, comparado con el grupo control, en especial: neutropenia (63.5% versus 4.5%), toxicidad hepatobiliar (11% versus 6.8%) y prolongación del intervalo QT (1.8% versus 1.2%).

SOPHIA es un estudio fase 3 en mujeres con cáncer de mama metastásico y HER 2 sobreexpresado que recibieron previamente entre 1 y 3 líneas para enfermedad metastásica y al menos dos líneas de terapia anti-HER 2, incluyendo pertuzumab. Este estudio randomizó a dos ramas, una de las cuales incluía margetuximab + quimioterapia y la otra trastuzumab + quimioterapia (quimioterapia a elección del investigador: gemcitabina, eribulina, capecitabina o vinorelbina). Uno de los objetivos principales de este estudio fue la sobrevida libre de progresión, que en la evaluación por el investigador resultó positiva para el grupo que recibió margetuximab con 5.6 meses versus 4.2 meses para el grupo que recibió trastuzumab (HR 0.7). Para el subgrupo de pacientes con genotipo CD16 A, esta diferencia fue un poco mayor (6.9 versus 5.1 meses, respectivamente). Los análisis preliminares de sobrevida global muestran beneficio a favor del grupo de margetuximab en pacientes con CD16A/ FF o FV (23.6 versus 16.9 meses, HR 0.82). La toxicidad reportada fue similar para ambos grupos de tratamiento. En un futuro, una adecuada selección de pacientes podría favorecer el uso de este fármaco en población seleccionada.

El estudio fase 3, PHENIX, que incluyó población principalmente china, evaluó la respuesta de pyrotinib, una molécula pequeña que liga irreversiblemente EGFR- HER 2- HER 4, en combinación con capecitabina versus capecitabina + placebo, en 279  mujeres con cáncer de mama metastásico, HER 2 sobreexpresado que fallaron a trastuzumab + paclitaxel. En la evaluación del investigador la sobrevida libre de progresión fue superior en el grupo de pyrotinib + capecitabina, comparado con capecitabina + placebo (100 meses versus 83 meses, HR 0.24). El beneficio se mantuvo en pacientes con metástasis cerebrales. El perfil de toxicidad grado 3 o mayor fue más frecuente en pacientes que usaron pyrotinib, principalmente: diarrea 30% y síndrome palmo plantar 15%.

El estudio NALA analizó la combinación de neratinib (inhibidor tirosin kinasa pan-HER) con capecitabina versus lapatinib + capecitabina en mujeres que recibieron al menos dos líneas previas para cáncer de mama etapa IV, HER 2 sobreexpresado. La sobrevida libre de progresión fue superior para el grupo de neratinib + capecitabina, comparado con lapatinib + capecitabina; sin embargo, en sobrevida global solamente hubo una tendencia no significativa estadísticamente a favor del grupo de neratinib + capecitabina. Las toxicidades fueron similares, con algo más de diarrea grado 3 o mayor en el grupo de neratinib.

Quizá la información más relevante presentada en ASCO 2019 en cáncer de mama irresecable o metastásico triple negativo fue la actualización de los datos de sobrevida global del estudio IMpassion 130. Este estudio en primera línea comparó atezolizumab + nab-paclitaxel versus nab-paclitaxel. Los resultados de sobrevida beneficiaron al grupo que recibió inmunoterapia en 21 meses versus 18.7 meses, HR 0.86. Pero más interesante es la magnitud del beneficio en pacientes con PD-L1 (+), donde la media de sobrevida alcanzó los 25 meses para el grupo atezolizumab + nab-paclitaxel versus 18 meses para el grupo nab-paclitaxel, HR 0.71.

KRISTINE es un estudio fase 3 en neoadyuvancia para mujeres con enfermedad HER 2 sobreexpresado. Se incluyeron aproximadamente 444 mujeres que fueron randomizadas a recibir neoadyuvancia con carboplatino + docetaxel + trastuzumab + pertuzumab por 6 ciclos y se les permitió mantener el doble bloqueo HER 2 por 12 ciclos más en adyuvancia; el otro grupo se randomizó a recibir TDM-1 más pertuzumab por 6 ciclos en neoadyuvancia y pudo mantener el mismo esquema de tratamiento en adyuvancia por 12 ciclos. Ya habían sido publicados los datos respecto a la respuesta patológica completa en cada grupo, mismos que favorecieron al grupo de 4 drogas en neoadyuvancia por encima el grupo TDM-1 + pertuzumab (56% versus 44%). En ASCO 2019 se presentaron los datos de objetivos secundarios de este estudio, en especial la sobrevida libre de eventos a 36 meses que fue porcentualmente mayor para el grupo de 4 drogas versus TDM-1 + pertuzumab en neoadyuvancia (94.2% versus 85.3%), pero con un HR 2.6. Hubo un 6.7% de progresión locoregional previa a cirugía y 1.3% de recurrencia no invasiva postquirúrgica en el grupo de tratamiento con TDM-1 + pertuzumab y ningún caso en el grupo de 4 drogas; sin embargo, la sobrevida libre de enfermedad invasiva a 3 años fue similar para los dos grupos (93% y 92%, respectivamente) y las muertes en este período fueron de 0.9% para cada rama.  La toxicidad grado 3 o mayor fue muy inferior en el grupo de TDM-1 + Pertuzumab comparado con el grupo de 4 drogas (31.8% versus 67.6%). Lo interesante de este estudio es que, si bien los resultados para el grupo TDM-1 + pertuzumab no son mejores que la combinación carboplatino + docetaxel + trastuzumab + pertuzumab en neoadyuvancia, deja una ventana abierta para poder evitar en casos seleccionados la quimioterapia citotóxica en algún grupo de mujeres, en quienes quizá el doble bloqueo anti-HER 2 pudiese ser suficiente.

Similar al estudio Kristine, fue el estudio sueco fase 2 denominado Swedish Predix HER 2. Este incluyó 202 mujeres con cáncer de mama locoregional  HER 2 sobreexpresado y se randomizaron en proporción de 1:1 a 6 ciclos de docetaxel + trastuzumab subcutáneo + pertuzumab (D-Tsc-P) por 6 ciclos en neoadyuvancia o a 6 ciclos de TDM-1 en neoadyuvancia. Además, el grupo de TDM-1 recibía 4 ciclos de epirrubicina + ciclofosfamida adyuvante y el mismo esquema, pero solamente durante 2 ciclos, para el brazo control de 3 drogas en neodyuvancia. A las mujeres que no tuvieron respuesta o que presentaron progresión se les permitió realizar crossover al otro grupo, lo que ocurrió en 18 casos en el grupo de 3 drogas y en 9 casos en el grupo de TDM-1. El objetivo principal del estudio fue evaluar la respuesta patológica completa, que fue de 47% para el grupo (D-Tsc-P) contra 45% para el grupo TDM-1, p= 0.3. El porcentaje de respuesta patológica completa fue igual en ambos grupos en mujeres con receptores hormonales positivos (36%), pero en el grupo de mujeres con receptores hormonales negativos hubo una discreta tendencia no significativa a favor del grupo D-Tsc-P por encima de TDM-1 (67% versus 59%, respectivamente p= 0.502). La toxicidad reportada fue mucho menor para el grupo TDM-1 cuando se comparó con el grupo D-Tsc-P. Este estudio también sugiere que TDM-1 puede ser una opción a considerar en neoadyuvancia, pero será necesario validarlo en un estudio fase 3.

El estudio fase 2 FAKTION fue diseñado para mujeres postmenopáusicas con enfermedad metastásica, receptores estrogénicos positivos y HER 2 no sobreexpresado, que habían recibido un máximo de 3 líneas hormonales y un máximo de una línea de quimioterapia previa, y que progresaron a un inhibidor de aromatasa. En este estudio se evaluó la combinación del inhibidor de las isoformas 1-3 de AKT capivasertib en combinación con fulvestrant versus placebo + fulvestrant. La sobrevida libre de progresión fue ampliamente superior para el grupo que recibió capivasertib + fulvestrant comparado con fulvestran (10.8 versus 4.8 meses, HR 058), y con una franca tendencia a una mayor sobrevida global que no alcanzó una significancia estadística (26 versus 20 meses, respectivamente, HR 0,58). Un tercio de las pacientes tratadas con capivasertib requirieron ajuste de dosis por diarrea y/o rash.

Finalmente, el estudio GeparOLA – GBG 90 es un fase 2 que evaluó la neoadyuvancia de paclitaxel + olaparib por 12 semanas versus paclitaxel + carboplatino por el mismo período de tiempo, seguido de epirrubicina + ciclofosfamida en ambos grupos, en mujeres con alta deficiencia recombinante homóloga (incluyendo mutaciones somáticas o germinales BRCA 1-2). La respuesta patológica completa era el objetivo primario del estudio. En análisis de subgrupos se vio una franca tendencia a mayor respuesta patológica completa en favor del grupo paclitaxel + olaparib versus paclitaxel + carboplatino, principalmente en pacientes con receptores hormonales positivos (52.6% versus 20%) menores de 40 años (76% versus 45%) y alta deficiencia recombinante homóloga con BRCA 1-2 no mutado (51.7% versus 37%). Se requieren nuevos estudios para confirmar el beneficio en estos subgrupos.

Dr. Christian Caglevic

Oncólogo médico,

Clínica Alemana de Santiago

Santiago, Chile

ASCOChristian CaglevicFAKTIONGeparOLA – GBG 90KristineMONALEESA-7PHENIXSOPHIASwedish Predix HER 2

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