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Sarcomas de tejidos blandos y hueso

Lo mejor de ESMO 2019 en sarcomas óseos y de partes blandas

Octubre 11, 2019

La Dra. Margaret von Mehren presentó los resultados del estudio INVICTUS, un ensayo clínico fase III, doble ciego y controlado con placebo que evalúa la eficacia de ripretinib, un nuevo inhibidor de tirosina-quinasa, en cuarta línea de GIST metastásico en progresión a las tres líneas de tratamiento establecidas. El objetivo principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP), mientras que la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la supervivencia global (SG) fueron los objetivos secundarios. Un total de 129 pacientes fueron randomizados 2:1 a recibir 150 mg/d de ripretinib o placebo (85 pacientes en la rama del fármaco en investigación y 44 en la rama control).

La mediana de SLP fue de 6.3 meses para el grupo en tratamiento y de 1 mes para el grupo control (HR: 0.15, IC 95%: 0.09-0.25, p<0.0001). Todos los subgrupos se beneficiaron significativamente del fármaco. El 9.4% de los pacientes tratados con ripretinib obtuvieron respuesta objetivada por RECIST frente a ningún paciente del brazo placebo; esta diferencia no alcanzó la significación estadística (p= 0.0504). La mediana de SG fue de 15.1 frente a 6.6 meses (HR: 0.36, IC 95%: 0.20-0.62, p= 0.0004). El estudio permitía el cross-over a los pacientes en progresión de la rama placebo; sin embargo, el beneficio en supervivencia de estos pacientes fue menor: los pacientes en tratamiento desde el inicio obtuvieron una mediana de SG de 15.1 meses frente a 11.6 meses en aquellos que recibieron el fármaco después. Las toxicidades del fármaco no difirieron de aquellas encontradas en el grupo control.

Con estos datos, ripretinib es potencialmente la cuarta línea estándar del tratamiento de GIST metastásico al ofrecer una reducción del riesgo de progresión o muerte del 85%. Asimismo, este estudio insiste en el 00 que tiene en estos pacientes la interrupción del bloqueo del receptor de tirosina-quinasa.

El Grupo Francés de Sarcomas, presentó los resultados del estudio TAPPAS, un ensayo clínico fase III que evalúa la eficacia de la combinación de pazopanib con el inhibidor de endoglina TRC105 en angiosarcomas cutáneos y no cutáneos. El estudio tiene una consistente base biológica y unos resultados prometedores en un ensayo fase Ib/II con esta combinación. El objetivo principal era la SLP y el estudio se había diseñado con una potencia del 84% para detectar una HR de 0.55 con un error α de dos colas de 0.05 en un grupo de 190 pacientes. La combinación resultó más tóxica que la monoterapia con pazopanib y no alcanzó el objetivo primario de SLP: 4.2 vs. 4.3 meses (HR: 0.981, IC 95%: 0.523-1.839, p= 0.9538). Tampoco se encontraron diferencias significativas en ORR ni en SG tanto en el análisis por intención de tratar como en el análisis de subgrupos y, por tanto, la combinación se considera definitivamente inefectiva para angiosarcomas.

Un estudio estadounidense fase II no randomizado de pazopanib en primera línea en pacientes “unfit” para quimioterapia, con una mediana de SLP de 3.7 meses y una mediana de SG de 13 meses, arroja resultados similares a los del estudio EPAZ, presentado en ASCO de 2018 por Günter et. al., con población europea y consolida esta maniobra terapéutica para pacientes frágiles.

El bloqueo de la angiogénesis con regorafenib demostró un exiguo beneficio en pacientes con condrosarcoma avanzado. Se trata de un ensayo fase II del Grupo Francés que incluyó 40 pacientes randomizados 2:1 a recibir regorafenib 160 mg/d o placebo. A pesar de que el objetivo del estudio de encontrar una diferencia del 75% en la SLP a las 12 semanas de tratamiento no se alcanzó, sí se encontró una diferencia del 23% (54% vs. 31%) y una mediana de SLP de 19.4 vs. 8 semanas. Este estudio no comparativo incluyó pacientes de un único centro, lo que limita aún más estos resultados de eficacia.

Siguiendo con los sarcomas óseos, se presentaron los resultados del subgrupo de pacientes con sarcoma óseo (no osteosarcoma) que participaron en el estudio colaborativo EURO-B.O.S.S. Se trata de una cohorte de 113 pacientes (88 sarcomas pleomórficos indiferenciados, 20 leiomiosarcomas, 3 fibrosarcomas y 2 angiosarcomas). Los pacientes fueron tratados con cirugía primaria y quimioterapia adyuvante, o quimioterapia previa a la cirugía y quimioterapia adyuvante con dos esquemas diferentes. La información principal que se desprende de este estudio es que el retraso de la cirugía por la neoadyuvancia no disminuye la supervivencia global, a pesar de un mayor número de no respondedores con peor pronóstico a 3 años. Por tanto, este esquema puede posicionarse como una opción terapéutica para pacientes de 41 a 65 años de edad con sarcomas óseos no osteosarcoma, aunque el estudio no estaba diseñado para valorar el beneficio de este tratamiento frente a otros tratamientos utilizados.

También se presentaron los resultados de un ensayo fase I/II de lenvatinib en combinación con ifosfamida y etopósido como estrategia terapéutica para el osteosarcoma refractario. La toxicidad principal fue trombocitopenia, fatiga, hipotiroidismo y alargamiento del intervalo QT. La mediana de SLP fue de 11.1 meses y la de SG, de 16.3 meses, datos muy superiores a los encontrados con todos los tratamientos probados en este grupo de pacientes hasta el momento.

Entre las combinaciones de quimioterapia destaca también el ensayo TRAST, que combina trabectedina con radioterapia. Se presentaron los resultados de la cohorte de sarcomas de partes blandas metastásicos que combina trabectedina a dosis 1.5 mg/m2 en infusión continua de 24 h con radioterapia de baja dosis (30 Gy en 10 sesiones). A pesar de la toxicidad del esquema, en el cual resultó una muerte tóxica, el sinergismo de trabectedina y radioterapia quedó demostrado con tasas de SLP y de SG a 6 meses del 75% (57-93%) y 86% (71-100%), respectivamente.

Por último, la investigación de inmunoterapia en sarcomas sigue avanzando con lentitud. El Dr. Javier Martín Broto presentó los resultados de la fase II del estudio IMMUNOSARC, que evalúa la efectividad de la combinación de sunitinib 37.5 mg/d y nivolumab 3 mg/kg/14d en sarcomas de partes blandas. El diseño del estudio, muy ambicioso, esperaba encontrar una tasa de SLP a 6 meses del 15% (lo que supone una diferencia del 10% con respecto a cohortes históricas), con un error α de 0.05 y una potencia del 90%. Para ello, 50 pacientes fueron incluidos en el ensayo, consiguiéndose no sólo el objetivo principal (tasa de SLP a 6 meses de 50%) sino también unos excelentes resultados de actividad, con una tasa de beneficio clínico (EE+RP+RC) del 72% según la evaluación por criterios RECIST que aumentó hasta un 89.2% por criterios Choi. Por tanto, la combinación de antiangiogénesis e inmunoterapia es una estrategia que merece ser evaluada en ensayos clínicos con mayores muestras poblacionales.

En conclusión, ESMO 2019 ha presenciado unos pequeños pero importantes avances en la terapia de los sarcomas que, probable y deseablemente, serán la base de nuevos tratamientos efectivos para estos pacientes.

José Durán Moreno

Oncólogo Médico, miembro del Grupo Helénico de Sarcomas y del Grupo Español de Sarcomas.

Cuarto Departamento de Medicina Interna de la Universidad Nacional de Atenas.

Hospital Universitario “Attikón”, Atenas (Grecia).

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