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Hematología

Esquemas de tratamiento con carfilzomib en mieloma múltiple

Abril 1, 2020

Carfilzomib como primera línea de tratamiento.

El carfilzomib (K) es un inhibidor irreversible y selectivo de proteasoma de segunda generación que por su mecanismo de acción no provoca neuropatía. Inicialmente se usó en combinación con otros medicamentos en pacientes con mieloma múltiple (MM) en recaída/refractario (RR), y actualmente también es utilizado como parte de esquemas de primera línea de tratamiento.

KRd. La combinación de carfilzomib-lenalidomida y dexametasona, 4 ciclos de inducción, trasplante autólogo (en aquellos que sean candidatos), 4 ciclos de consolidación y posteriormente mantenimiento con las tres drogas o solamente con lenalidomida hasta completar dos años, ha producido en cinco estudios, muy buena remisión parcial (VGPR) en 20-96%, remisión completa (CR) en 45%-73%, y respuestas globales de 92% a 97%.

KTd: En tres estudios bien realizados combinando carfilzomib, talidomida y dexametasona se ha observado CR en 35% a 64%, VGPR entre 70% a 89%, y respuestas globales de 90% a 95%, con supervivencia libre de progresión (PFS) a 1, 2 y 3 años de 97%, 71%, y 72% respectivamente.

Estudio CONSORT: KRd vs KTd y mantenimiento con carfilzomib o sin él. En resultados preliminares de 79 pacientes (39 con KRd y 40 con KTd) se observaron CR en 30% y VGPR en 48%. La PFS y supervivencia global (OS) a 24 meses fue de 68% y 86% respectivamente, incluyendo pacientes con riesgo citogenético alto y mayores de 75 años de edad. Los principales efectos adversos fueron:  infecciones (26%) y eventos cardiovasculares en 7.6%.

KCd: La combinación carfilzomib, ciclofosfamida y dexametasona también se ha utilizado como primera línea lográndose VGPR en 83% a 92%.

Estudio CARDAMON: KCd 4 ciclos más trasplante autólogo y mantenimiento con carfilzomib por 18 ciclos. En pacientes no candidatos a trasplante: KCd 8 ciclos y luego mantenimiento. Se observaron CR estrictas en 3%, CR 4.8%, VGPR 52% y en 23% se logró enfermedad mínima residual negativa.

DKRd: Estudio fase II con administración de KRD y daratumumab semanal (carfilzomib 20/56 mg/m2) o dos veces por semana (20/36mg/m2) durante 8 ciclos. Se incluyeron 41 pacientes en la rama de tratamiento semanal, lográndose enfermedad mínima residual negativa en 23 de 30 pacientes analizados (77%), CR o VGPR en 34/35 (97%), y respuestas globales de 100%.

Carfilzomib en pacientes con MM en RR.

KRd (ASPIRE): Carfilzomib (27 mg/m2), lenalidomida, y dexametasona mejoraron significativamente la PFS comparados con Len-Dex. (mediana de 26.3 vs. 17.6 meses). La OS fue 7.9 meses mayor en el grupo KRd (48.3 vs. 40.4 meses; HR 0.79). Las respuestas globales ocurrieron en 87% de los pacientes. Los eventos cardiovasculares grado 3 o mayores fueron más frecuentes en el grupo KRd (hipertensión arterial 6.4% vs 2.3%; falla cardiaca 4.3% vs 2.1%; enfermedad isquémica cardiaca 3.8% vs 2.3%), respectivamente.

ARROW: Estudio fase 3 en donde se analiza la PFS utilizando dosis semanales de carfilzomib (70 mg/m2 los días 1, 8 y 15 del ciclo) en comparación a dosis bisemanales (27 mg/m2), ambos esquemas en combinación con dexametasona 40 mg los días 1, 8 y 15. Se incluyeron 478 pacientes, 240 y 238 en cada grupo respectivamente. Las respuestas globales fueron de 63% vs 41% respectivamente. La PFS fue superior en el grupo de dosis semanal (11.2 vs 7.6 meses) y los eventos adversos grado =>3 en 68% vs 62% respectivamente. La toxicidad cardiaca grado =>3 se observó en 3% y 4% respectivamente.

DaraKd: En el estudio MMY1001 que combina daratumumab y Kd se observó una respuesta global de 84% y PFS a 12 meses de 71%. Así mismo, la PFS en pacientes refractarios a lenalidomida fue de 62% y en dobles refractarios (IMid e inhibidor de proteasoma) de 51%. Los eventos adversos más comunes fueron: trombocitopenia 64%, anemia 48%, y neutropenia 25%.

KCd. Analizando 201 pacientes tratados con KCd (20/36 mg/m2 bisemanal, ciclofosfamida 500 mg y dexametasona 40 mg semanal), se ha observado VGPR en 40 % y OS de 84%. Los eventos adversos cardiacos afectaron a 4.2%.

KPd. En combinación con pomalidomida y dexametasona en 65 pacientes que habían recibido en promedio dos líneas de tratamiento (94% con enfermedad refractaria), las respuestas globales fueron de 84%, PFS de 16.8 meses y OS a dos años de 77%.

En conclusión, carfilzomib es un inhibidor de proteasoma de segunda generación que, por su mecanismo de acción más selectivo y más potente, puede ser de utilidad en pacientes refractarios o que tengan toxicidad a bortezomib. Se ha observado su eficacia combinado con dexametasona,  IMiDs, y daratumumab. Puede ser utilizado en pacientes de reciente diagnóstico y en RR. Puede utilizarse en dosis estándar en forma bisemanal o bien semanalmente a dosis de 70 mg/m2, lo cual podría contribuir a conservar su efectividad, aminorar sus eventos adversos, y mejorar la calidad de vida del enfermo.

Referencias:

  • Jakubowiak, A.J., Daratumumab (DARA) in combination with carflzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma.Blood 2012;120:1801-1809.
  • Moreau, P., et al. A randomized, multicenter, phase (Ph) III study comparing carfilzomib (CFZ), lenalidomide (LEN), and dexamethasone (Dex) to LEN and Dex inpatients (Pts) with relapsed multiple myeloma (MM). J. Clin. Oncol 2011; 29 (15).
  • Sonneveld, P., et al. Phase 2 study of carfilzomib: thalidomide, and dexamethasone as induction/consolidation therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2015;125 (3), 449–456.
  • Stewart, A.K., et al. Carfilzomib: lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N. Engl. J. Med 2015; 372 (2), 142–152
  • Zimmerman, T., et al., 2016. Final results of a phase 2 trial of extended treatment (TX) with Carfilzomib (CFZ), Lenalidomide (LEN), and Dexamethasone (KRd) plus autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). Blood 2016;128 (22).
  • Bringhen, S., et al. Carfilzomib, cyclophosphamide, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a multicenter, phase 2 study. Blood 2014; 124 (1), 63–69.
  • Moureau P, Mateos MV, Berenson J. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19:953-964.
  • Chari A, Martinez-Lopez J, Mateos M-V, Blade J, Lonial S, Benboubker L, et al. Daratumumab (DARA) in combination with carfilzomib and dexamethasone (DKd) in lenalidomide (Len)-refractory patients (Pts) with relapsed multiple myeloma (MM): subgroup analysis of MMY1001. J Clin Oncol 2018;36:8002.
  • Yong K, Hinsley S, Auner HW et al (2017) Carfilzomib, cyclophosphamide and dexamethasone (KCD) versus bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) for treatment of first relapse or primary refractory multiple myeloma (MM): first final analysis of the phase 2 Muk five study. Blood 130:835.
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