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Inmuno-Oncología

Pembrolizumab y Qt mejoran significativamente la SLP en 1L de CMTN PD-L1 (CPS elevado)

Mayo 29, 2020

Pembrolizumab en combinación con varias opciones de quimioterapia condujo a una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) localmente recurrente, inoperable o metastásico cuyos tumores expresaron PD-L1 (puntaje positivo combinado [CPS, por sus siglas en inglés] de 10 o más), según los resultados del estudio  fase III KEYNOTE-355 que se presentaron durante el Programa Científico Virtual ASCO 2020.

Con una mediana de seguimiento de 26.1 meses, los resultados mostraron que la combinación condujo a una SLP media de 9.7 meses en comparación con 5.6 meses para la quimioterapia sola en este subgrupo de pacientes, lo que se traduce en una reducción del 35% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte ( HR, 0.65; IC 95%, 0.49-0.86; P unilateral P = .0012).

En pacientes cuyos tumores tenían PD-L1  CPS de 1 o superior, la mediana de SLP fue de 7.6 meses y 5.6 meses para pembrolizumab / quimioterapia versus quimioterapia sola (HR, 0.74; 0.61-0.90; P = 0,0014), que no fue estadísticamente significativa.

Además, en la población con intención a tratar (ITT, por sus siglas en inglés), la mediana de SLP con pembrolizumab combinado con quimioterapia fue de 7.5 meses en comparación con 5.6 meses con quimioterapia sola, lo que condujo a una reducción del 18% en el riesgo de muerte (HR, 0.82; 95 % IC, 0.69-0.97). La significancia estadística no se probó en esta población de pacientes.

“Pembrolizumab y la quimioterapia demostraron una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la SLP en comparación con la quimioterapia sola para el tratamiento de primera línea del CMTN metastásico con tumores con un PD-L1 CPS de 10 o más “, comentó el autor principal del estudio, el Dr.  Javier Cortés, jefe de cáncer de mama y cánceres ginecológicos en el Hospital Universitario Ramón y Cajal en Madrid, España, e investigador clínico en el Programa de Investigación de Cáncer de Mama en el Instituto de Oncología Vall d’Hebron en Barcelona, ​​España.

“La inclusión de taxanos y un régimen conocido de taxano basado en platino permite la evaluación del beneficio clínico de pembrolizumab en combinación con varios tipos de quimioterapia comúnmente utilizados. Se observó una tendencia hacia una mayor eficacia con el enriquecimiento de PD-L1 en pacientes tratados con pembrolizumab y quimioterapia “, Agregó Cortés. “Estos hallazgos sugieren un papel para la adición de pembrolizumab a la quimioterapia estándar para el tratamiento de primera línea de pacientes con CMTN metastásico”.

Los resultados provienen de un análisis intermedio realizado por un Comité de Monitoreo de Datos Independiente (IDMC), que mostró que la adición de pembrolizumab a nab-paclitaxel, paclitaxel o carboplatino / gemcitabina mostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la SLP en comparación con quimioterapia sola en esta población de pacientes. En febrero de 2020, el IDMC recomendó que el estudio continuara sin cambios, con el fin de evaluar la supervivencia global (SG), que es el otro objetivo final primario del estudio.

 En el estudio aleatorizado fase III KEYNOTE-355 de dos partes, los investigadores evaluaron pembrolizumab en combinación con la elección del investigador de nab-paclitaxel, paclitaxel o gemcitabina / carboplatino en comparación con placebo más 1 de los 3 agentes de quimioterapia en pacientes con tratamiento previo con CMTN localmente recurrente inoperable o metastásico.

Las pacientes deben haber tenido al menos 18 años de edad, tener una determinación central de la expresión de CMTN y PD-L1, completar el tratamiento con intención curativa al menos 6 meses antes de la primera recurrencia de la enfermedad, tener un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1, una esperanza de vida de 12 semanas o más desde la aleatorización, función orgánica adecuada, sin uso de esteroides sistémicos, sin metástasis en el sistema nervioso central y sin enfermedad inmunológica activa.

En la parte 1 del estudio abierto, los investigadores evaluaron la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con 1 de los regímenes de quimioterapia en 30 pacientes.

En la parte 2, 847 pacientes fueron aleatorizadas 2: 1 para recibir placebo (n = 281) o pembrolizumab (n = 566) a 200 mg por vía intravenosa (IV) el día 1 de cada ciclo de 21 días más nab-paclitaxel a 100 mg / m2 IV los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días; paclitaxel a 90 mg / m2 IV los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días; o 1000 mg / m2 de gemcitabina y área bajo la curva, 2 de carboplatino en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El estudio no fue diseñado para comparar la eficacia de los diferentes regímenes de quimioterapia, explicó Cortés. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o el cese de la terapia de estudio.

Las pacientes fueron estratificadas por quimioterapia administrada en el estudio, expresión tumoral PD-L1 (CPS de 1 o más versus CPS de menos de 1) y tratamiento previo con la misma clase de quimioterapia neoadyuvante / adyuvante (sí vs no).

Los objetivos finales coprimarios del ensayo fueron SLP y SG en pacientes con tumores PD-L1 positivos y en la población con ITT. Los puntos finales secundarios fueron ORR, duración de la respuesta, tasa de control de la enfermedad y seguridad.

El alfa general se controló a 0.025 unilateral y se dividió entre SLP (0.005), SG (0.018) y ORR (0.002). El plan preespecificado permitió que el alfa de las hipótesis exitosas se pasara a otras hipótesis, dijo Cortés. La SLP se evaluó utilizando una estrategia jerárquica, y la evaluación final de la SLP se realizó en un segundo análisis intermedio, con una fecha de corte de datos del 11 de diciembre de 2019.

Las características basales estaban bien equilibradas entre los 2 brazos. La mediana de edad fue de 53 años, y aproximadamente el 39.7% de las pacientes tenían un ECOG de 1. La mayoría de las pacientes tenían PD-L1-positivo CPS de 1 o mayor (75.1%), y el 37.8% de las pacientes tenían una CPS de 10 o mayor. Aproximadamente el 45% de las pacientes recibió un taxano como quimioterapia, mientras que aproximadamente el 54% de las pacientes recibió gemcitabina / carboplatino. El 22% de las pacientes recibió la misma quimioterapia previamente en el entorno neoadyuvante / adyuvante. Además, el 29.7% de las pacientes tenía metástasis de novo, el 20.1% tenía un intervalo libre de enfermedad (DFI, por sus siglas en inglés) de menos de 12 meses y el 50% de los pacientes tenía un DFI de 12 meses o más.

Los resultados también mostraron que las tasas de SLP a 1 año fueron de 39.1% y 23.0% con pembrolizumab / quimioterapia y quimioterapia sola, respectivamente, en pacientes cuyos tumores tenían una PD-L1 CPS de 10 o más; estas tasas fueron del 65.0% y 46.9%, respectivamente, a los 6 meses. Además, el beneficio de SLP con pacientes cuyos tumores tenían PD-L1 CPS de ≥10 se demostró en la mayoría de los subgrupos, excepto en aquellos cuyo DFI fue de 12 meses o más (HR, 1,00; IC 95%, 0,51-1,95).

“Debemos tener en cuenta que el tamaño de la muestra fue muy pequeño, el estudio no fue diseñado para analizar este subgrupo y tuvimos intervalos de confianza superpuestos”, señaló Cortes con respecto a estos datos.

Para los pacientes cuyos tumores tenían un PD-L1 CPS de 1 o superior, la tasa de SLP  a 1 año con pembrolizumab / quimioterapia fue de 31.7% versus 19.4% con quimioterapia sola. Las tasas de SLP a los 6 meses en este grupo fueron 56.4% y 46.6% para pembrolizumab / quimioterapia y quimioterapia sola, respectivamente.

En la población ITT, las tasas de SLP a 1 año fueron del 29.8% con la adición de pembrolizumab y del 20.9% con quimioterapia sola; a los 6 meses, estas tasas fueron 55.4% y 47.8%, respectivamente. El beneficio en SLP con pembrolizumab se observó en todos los subgrupos tanto en la población de ITT como en aquellos con PD-L1 CPS de 1 o superior.

Además, las pacientes que tenían un CPS de ≥20, también se beneficiaron enormemente de pembrolizumab más quimioterapia, con una mediana de SLP de 9.5 meses (HR, 0,61; IC del 95%, 0,43-0,87).

Con respecto a la seguridad, los eventos adversos (EA) de todos los grados fueron similares entre los brazos; Los EA de grado 3 a 5 fueron 68.1% y 66.9% en los brazos de pembrolizumab y placebo, respectivamente. Además, el 0.4% (n = 2) de los EA relacionados con el tratamiento condujeron a la muerte en el brazo de pembrolizumab versus el 0% en el grupo placebo. Además, el 18.1% de las pacientes que recibieron pembrolizumab / quimioterapia interrumpieron el tratamiento frente al 11.0% de las que recibieron quimioterapia sola.

Los eventos adversos relacionados al tratamiento de todos los grados que ocurrieron en al menos el 20% de las pacientes en cualquier brazo incluyeron anemia (48.9% con pembrolizumab versus 45.9% con quimioterapia sola), neutropenia (41.1% vs 38.1%, respectivamente), náuseas (39.3% vs 40.9%) , alopecia (33,1% frente a 33,5%), fatiga (28,5% frente a 29,5%), disminución del recuento de neutrófilos (22,2% frente a 26,3%) y aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (20,5% frente a 16,4%).

Los EA relacionados con el sistema inmunitario  ocurrieron en el 25.6% de los pacientes en el grupo de pembrolizumab / quimioterapia versus el 6.0% de los del grupo de placebo; estas tasas fueron de grado 3 a 5 en 5.2% y 0% de las pacientes, respectivamente. Además, el 3.9% de las pacientes que recibieron pembrolizumab / quimioterapia interrumpieron el tratamiento debido a EA relacionados con el sistema inmunitario versus el 1.1% con quimioterapia sola. No hay conducidos a la muerte. Estos EA relacionados con el sistema inmunitario   de todos los grados incluyeron hipotiroidismo (15.5% con pembrolizumab / quimioterapia vs 3.2% con placebo), hipertiroidismo (4.8% vs 1.1%, respectivamente), neumonitis (2.5% vs 0%), colitis (1.8% vs 0.4%), y reacciones cutáneas graves (1.8% vs 0.4%).

Bibliografía:

Cortes J, Cescon DW, Rugo HS. KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15; abstr 1000).

ASCO 2020CMTNKEYNOTE-355Pembrolizumab

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