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Hematología

Protocolos de inspiración pediátrica en la población de los adolescentes y adultos jóvenes (AYA) con leucemia linfoblástica aguda, un análisis a través del tiempo

Julio 10, 2020

La atención médica de los AYA con enfermedades neoplásicas, están entre 15-45 años, esta se convirtió en una disciplina emergente de investigación en el campo del tratamiento de las enfermedades hematológicas. Rutinariamente, los resultados han sido reportados más pobres en esta población cuando se evalúa la respuesta completa, la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global; por lo que se han identificado relevantes desafíos relacionados con la edad en la atención especializada y han llamado la atención sobre la necesidad de incrementar la investigación en esta área. El Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCTN por sus siglas en inglés) ha creado nuevas oportunidades para la investigación en adolescentes y adultos jóvenes, favoreciendo la colaboración entre los grupos de atención hematológica, oncológica pediátrica y los grupos de atención a los adultos. Se identificaron posibles estrategias para la ampliación de la investigación en esta población, tanto dentro como fuera de la NCTN. (1,2)

Los registros de cáncer son un recurso importante de investigación que facilitan el estudio de la etiología, la biología del tumor, los patrones de necesidades de diagnóstico y planificación de la salud. Cuando se incluyen los datos de los resultados, los registros pueden realizar un seguimiento de los cambios en la supervivencia relacionadas con mejoras en la detección o tratamiento temprano. La vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER) del registro, se ha utilizado para identificar lagunas importantes en la supervivencia para los pacientes adultos jóvenes, en comparación con los niños más pequeños y adolescentes mayores. Con el fin de determinar las razones de esta diferencia, el registro completo y la clasificación precisa de los tumores malignos se ha hecho necesario.

Hay inconsistencias en la definición de los límites de edad para los adolescentes y adultos jóvenes, aunque la edad propuesta para el adolescente y adulto joven por el grupo de oncología va de 15 a 45 años. Los problemas de registro y clasificación centrales para adolescentes y adultos jóvenes son, la detección de casos, definición de los elementos de estudio de los datos comunes recogidos a través de los diferentes registros y la clasificación diagnóstica de estos tumores malignos.

Los objetivos para alcanzar en los próximos años incluyen ampliar y validar los sistemas de clasificación de diagnóstico actual y la generación precisa de las bases de datos para apoyar la investigación oncológica en adolescentes y adultos jóvenes, incluida la recopilación de la información de seguimiento para evaluar los resultados a largo plazo. Estos esfuerzos seguirán avanzando para conocer y profundizar en datos etiológicos, que permitan la investigación preventiva relacionada con los servicios terapéuticos y de salud para este grupo de edad poco estudiada. (3,4)

El cáncer es la causa principal de muerte en adolescentes y adultos jóvenes. Mejoras anuales en la supervivencia del cáncer de adolescentes y adultos jóvenes han sido inferiores a los observados en niños y adultos mayores.

Estudios previos de esta población han sido limitadas por su enfoque en pacientes selectos de los centros de tratamientos especializados, la reducción de la generalización de los enfermos, o por estar basadas en la población específica, pero que carecen de detalles de diagnóstico y tratamiento. Existe actualmente una necesidad crítica para llevar a cabo los estudios y protocolos de tratamientos ​​en esta población enferma, a nivel mundial se han diseñado protocolos con clara inspiración pediátrica que actualmente se aplican en la mayoría de los centros especializados que atienden patologías hematológicas. (1-5)

El desarrollo de una terapia eficaz para los niños con leucemia linfoblástica aguda es uno de los grandes éxitos de la Hematología Clínica, con una supervivencia a largo plazo en más del 70% de los pacientes. Dentro de la leucemia linfoblástica infantil, los niños mayores han mostrado resultados inferiores, y dentro de leucemia linfoblástica en los adultos, los más jóvenes han mostrado resultados superiores.

Hoy en día, la supervivencia a largo plazo se consigue en niños de 1 a 10 años con leucemia linfoblástica aguda; sin embargo, las tasas de curación para los adolescentes y adultos jóvenes con protocolos convencionales diseñados para adultos siguen siendo relativamente bajos en sólo el 30 al 40%. La edad es una variable pronóstica, los niños mayores han mostrado resultados inferiores, mientras que los adultos más jóvenes han mostrado resultados superiores con protocolos inspirados en población pediátrica.  En revisiones de los diferentes estudios de tratamiento, estos han enseñado que los adolescentes y adultos jóvenes tratados con protocolos diseñados para adultos tienen peores resultados que los pacientes de edad similar tratados con protocolos pediátricos.

La supervivencia libre de evento a cinco años de los AYA con tratamientos pediátricos y adultos va desde 64 a 69% y un 34 a un 49%, respectivamente. Los ensayos clínicos prospectivos utilizando regímenes pediátricos para el tratamiento de adolescentes y adultos de hasta 30 años o incluso mayores con riesgo estándar lo han encontrado una tasa alentadora de remisión completa de más de 90% y una probabilidad de sobrevida libre de enfermedad de 60 ​​a 70%. (6,7,8)

En un trabajo realizado para evaluar la eficacia y la seguridad de los regímenes de quimioterapia inspirados en los protocolos pediátricos en adolescentes y adultos jóvenes (definidos como 16 a 39 años) con leucemia linfoblástica aguda, se buscó en MEDLINE documentos de las actas de congresos relevantes (Sociedad Americana de Hematología, la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Asociación Europea de Hematología). No hubo restricciones de idioma.

Los estudios que asignaron a los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con esta enfermedad a cualquier quimioterapia de inspiración en régimen pediátrico o un régimen convencional de los adultos fueron elegibles para su inclusión.

Se incluyeron once estudios (2.489 pacientes), la duración del seguimiento varió de 35 a 89 meses. Dos estudios se calificaron en nivel de evidencia 2, seis estudios se calificaron con nivel de evidencia 3 y el resto con nivel de evidencia 4.

La mediana de edad de los pacientes que recibieron el régimen de inspiración pediátrico varió de 16.9 a 31 años y el régimen convencional de adultos varió de 16.9 a 29 años. En la mayoría de los estudios, los regímenes de inspiración pediátrica utilizaron una mediana de dosis más altas de corticosteroides, vincristina, L- asparaginasa y quimioterapia intratecal, pero dosis menores de daunorubicina, citarabina y etopósido.

Los adolescentes y adultos jóvenes que recibieron quimioterapia inspirada en protocolos pediátricos tuvieron una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad por todas las causas al final del período de estudio (RR 0.59; IC del 95%: 0.52 a 0.66; 10 estudios; Ι² = 24%) y en tres años (RR 0.58, IC del 95%: 0.51 a la 0.67; ocho estudios) en comparación con los pacientes que recibieron los regímenes convencionales para adultos.  La tasa de remisión completa después de la inducción a la remisión fue superior cuando fueron utilizados regímenes pediátricos (RR 1.05; IC del 95%: 1.01 a 1.10; siete estudios; Ι² = 55%) a los tres años.

Los pacientes en los regímenes pediátricos tuvieron tasas de supervivencia libre de evento mayores en comparación con los regímenes convencionales de adultos (RR 1.66; IC del 95%: 1.39 a 1.99; nueve estudios; Ι² = 61%).

Hubo una reducción estadísticamente significativa en la tasa de recaídas en los pacientes que recibieron regímenes pediátricos en comparación con los regímenes de adultos (RR 0.51; IC del 95%: 0.39 a 0.66; ocho estudios; Ι² = 54%). (6)

En poblaciones jóvenes con leucemia linfoblástica aguda de 15 a 21 años  de edad, atendidos por diferentes grupos de expertos en leucemia con protocolos de adultos, se observó que la remisión fue superior al 90%, sin embargo la sobrevida libre de recaída a 5 años fue inferior al 55%; sin embargo, estudios recientes mostraron resultados más alentadores cuando la población enferma fue atendida con protocolos de inspiración pediátrica que se caracterizaron por mayor tiempo de administración de antineoplásicos  y con menor tiempo de descanso, para este propósito fueron revisados varios trabajos en donde se observó una frecuencia de remisión similar a los protocolos diseñados para adultos pero con una  sobrevida libre de recaída  por arriba del 60% tal como se observa en las tablas 1 y 2. (9-13)

Un estudio prospectivo para evaluar la viabilidad de un régimen pediátrico en AYA  con LLA fue realizado con 318 adolescentes y adultos jóvenes de entre 16 y 39 años de edad, fueron tratados con  en el grupo estándar de la Oncology Group (COG) o con  régimen de niños (AALL0232), este estudio demostró que la toxicidad  fue controlable, con baja mortalidad relacionada con el tratamiento (3%), y  el protocolo de régimen pediátrico fue factible cuando se administró por un  hematólogo  para una población AYA de hasta 40 años de edad, en este régimen, la sobrevida libre de recaída a 2 años y la sobrevida global fueron de 66% y 78%, respectivamente. (14)

En un estudio japonés se evalúo el protocolo ALL202-T para examinar la eficacia y la viabilidad de un protocolo pediátrico en adolescentes y adultos jóvenes con BCR-ABL -negativo. Los pacientes de 15-24 años (n= 139) fueron tratados con el mismo protocolo utilizado para población pediátrica B-ALL. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la tasa de supervivencia libre de enfermedad y sus objetivos secundarios fueron evaluar la toxicidad, la tasa de remisión completa y la tasa de supervivencia global. La tasa de remisión completa fue del 94%. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad y la sobrevida global a 5 años fueron del 67% (IC  95% del 58-75%) y 73% (IC del 95%: 64-80%), respectivamente.

Se observaron eventos adversos graves con una frecuencia que fue similar o menor que la de los niños tratados con el mismo protocolo. Se observó que la terapia de mantenimiento fue insuficiente, ya que redujo significativamente la sobrevida libre de enfermedad (HR= 5.60, P<0,001). Estos resultados indican que este protocolo fue viable y altamente eficaz para los AYA con BCR-ABL –negativo. (15)

Aunque la mayoría de los estudios han demostrado un beneficio en la supervivencia utilizando los regímenes de quimioterapia intensiva de tipo pediátricos para AYA, hay otro estudio donde compararon un régimen del “adulto” (hiper-CVAD) vs un régimen pediátrico (BFM-like) se encontró una sobrevida libre de recaída equivalente; sin embargo, debido a que este ensayo se realizó en una Institución con un programa grande de leucemia y con experiencia, los resultados pueden no ser generalizables ampliamente pero sugieren que los centros de referencia de alto volumen pueden ofrecer beneficios más allá de agentes quimioterapéuticos. (16,17)

En un trabajo realizado por el Grupo B de Cáncer y Leucemia G (CALGB) en fase 2, evaluaron si la dosis de intensificación de daunorubicina y citarabina podría mejorar la supervivencia libre de enfermedad en adultos con leucemia linfoblástica aguda y altas dosis de quimioterapia sistémica e intratecal con metotrexato podría sustituir a la radioterapia craneal para la profilaxis del sistema nervioso central.

fueron elegibles 161 pacientes, sin tratamiento previo con edades de 16 a 82 años (edad media, 40 años) 33 (20%) tenían una edad ≥ 60 años. 128 (80%) alcanzaron la remisión completa. La dosis de intensificación de daunorubicina y citarabina fue factible al administrarlas. La mediana de seguimiento fue de 10.4 años para los pacientes que sobrevivieron, la tasa de sobrevida libre de recaída a 5 años fue del 25% (intervalo de confianza del 95%, 18% -33%), y la tasa de la sobrevida global fue de 30% (intervalo de confianza del 95%, 23% -37%). Los pacientes <60 años que recibieron daunorubicina a dosis de 80 mg / m2 tuvieron una tasa de sobrevida libre de enfermedad de 33% (intervalo de confianza del 95%, 22% -44%) y una sobrevida global de 39% (IC 95%; 29% -49%) a los 5 años. 84 pacientes (52%) recayeron, incluyendo 9 pacientes (6%) que tuvieron recaídas aisladas del sistema nervioso central. La omisión de la irradiación craneal no se tradujo en más recaídas en sistema nervioso central que las tasas de recaída ya conocidos. (17)

Varios estudios informaron la mejora de los resultados de los adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda tratados con esquemas de quimioterapia basados en los regímenes pediátricos. Esto llevó a la investigación prospectiva de un régimen pediátrico: el Berlín-Frankfurt-Münster (ABFM) y su comparación con ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, adriamicina y dexametasona (hiper-CVAD) en pacientes adolescentes y adultos jóvenes. Ciento seis adolescentes y adultos jóvenes con media de edad de 22 años, con cromosoma filadelfia negativo, recibieron el protocolo de tratamiento ABFM a partir de octubre de 2006 a marzo de 2014, el resultado fue comparado con 102 pacientes adolescentes y adultos jóvenes con media de edad de 27 años, que fueron tratados con hiper-CVAD. La tasa de remisión completa fue del 93% con ABFM y 98%, con hiper-CVAD. La duración de la remisión completa a 5 años fue del 53 y el 55% (p = 0.98). La supervivencia global a 5 años fue del 60 y 60%, respectivamente. El índice de la medición de la enfermedad mínima residual en el día 29 y el día 84 del tratamiento fue predictivo de los resultados a largo plazo tanto en ABFM como en hiper-CVAD. La toxicidad grave con el régimen ABFM incluyó hepatotoxicidad en el 41%, pancreatitis en un 11%, la osteonecrosis en el 9%, y la trombosis en un 19%, la mielosupresión fue más significativa con hiper-CVAD. (18)

En un estudio hecho en México fueron incluidos pacientes de 15 a 25 años con leucemia linfoblástica aguda de novo. Se incluyeron enfermos clasificados mediante citomorfología (FAB) e inmunofenotipo, de uno y otro sexo, fracción de expulsión ventricular izquierda (FEVI) >50%, Karnofsky >60%, y aceptación del paciente y familiares mediante carta de consentimiento con información. 20 pacientes recibieron un esquema diseñado para niños con riesgo alto (LALIN), tabla 3, y 20 el diseñado para adultos (LALA), tabla 4. En el protocolo de LALA, los ciclos fueron cada 14 días, esto determinó qué en el curso de tres años, las drogas antineoplásicas fuesen administradas durante 412 días con 683 de descanso, de manera que solo 37% del tiempo se mantuvieron con quimioterapia efectiva.

En el programa LALIN durante los 2 años que duró el tratamiento recibieron quimioterapia por 401 días, con 357 de descanso, que representó el 53% de tiempo bajo tratamiento. Al compararse la cantidad de días en que se proporcionaron los antineoplásicos en LALA y en LALIN, se encontró mayor continuidad en LALIN (p<0.00001).

Hubo 95% de remisiones. No se encontró diferencia en las defunciones por rama (p=0.48). En la rama LALA todos entraron en remisión completa y en LALIN dos pacientes no la alcanzaron (p=0.49). Las recaídas en LALA y LALIN fueron de cuatro y ninguna (p=0.05).

La sobrevida libre de evento, a 70 meses, indicó mejor destino para los pacientes de LALIN (p=0.12). La reducción del riesgo absoluto y relación de momios fue de 25% y 0.35 en favor de LALIN. (19)

En una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos comparativos de pacientes adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda que recibieron quimioterapia de inducción ya sea con los regímenes de quimioterapia intensiva de inspiración pediátrica o de quimioterapia convencional de los adultos. Los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon y se agruparon. En esta búsqueda se encontraron 11 ensayos clínicos, incluyendo 2.489 pacientes, en la tabla 3 se muestran los estudios incluidos y la cantidad de pacientes por rama. En los pacientes AYA que recibieron un protocolo de inspiración pediátrica tuvieron una menor tasa de mortalidad con diferencia estadísticamente significativa a los 3 años (RR 0,58; IC del 95% 0,51-0,67). La tasa de remisión completa después de la quimioterapia de inducción y la supervivencia libre de evento fueron superiores en el grupo de los regímenes de inspiración pediátrica (RR 1,05; IC del 95% 1.1 a 1.10 y RR 1,66; IC del 95%: 1,39 a 1,99, respectivamente). La tasa de recaída también fue menor en los pacientes que recibieron protocolos de inspiración pediátrica (RR 0,51; IC del 95%: 0,39 a 0,66), la mortalidad en ausencia de recaída fue comparable entre los dos grupos (RR 0,53; IC del 95%: 0,19 a 1,48) Tabla 4. (19-28)

Tabla 3. Pacientes incluidos por protocolo de investigación

Tabla 4. Resultados de riesgo relativo al comparar los protocolos de inspiración pediátrica versus los diseñados para adultos

Finalmente, la evidencia al día de hoy no deja lugar a duda de los beneficios de los protocolos de inspiración pediátrica en la población AYA.

Bibliografía:

  1. Josep-María RiberaAlbert OriolMiguel-Angel SanzMar Tormo, Pascual Fernández-AbellánEloy del PotroEugenia AbellaJavier Bueno, Ricardo ParodyPilar BastidaCarlos GrandeInmaculada Heras,Concepción BethencourtEvarist Feliu, Juan-José Ortega. Comparison of the Results of the Treatment of Adolescents and Young Adults With Standard-Risk Acute Lymphoblastic Leukemia With the Programa Español de Tratamiento en Hematología Pediatric-Based Protocol ALL-96. J of Clinical Oncology 2008;26(11):1843-1849.
  2. Nancy N Baxter,Corinne Daly , Sumit Gupta , Jason D Polo , Rinku Sutradhar ,Mark L Greenberg ,y Paul C Nathan. The Initiative to Maximize Progress in Adolescent and Young Adult Cancer Therapy (IMPACT) Cohort Study: a population-based cohort of young Canadians with cancer. BMC Cancer . 2014; 14: 805
  3. Hiroto Inaba, Mel Greaves, Charles G. Mullighan. Acute lymphoblastic leukaemia. 2013; 381:1943–55.
  4. Pollock BH, Abedul JM. Registration and classification of adolescent and young adult cancer cases. Pediatric Blood Cancer.2008 May;50(5 Suppl):1090-3.
  5. Weiss AR, Nichols CR, Freyer DR. Enhancing Adolescent and Young Adult Oncology Research Within the National Clinical Trials Network: Rationale, Progress, and Emerging Strategies. Semin Oncol. 2015 Oct;42(5):740-7.
  6. Ram R, Gafter-Gvili A, L Vidal, Paul M, Ben-Bassat I, Shpilberg O, P. Raanani. Review Management of adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis. Cáncer.2010; 116 (14): 3447-57
  7. JM Ribera, Oriol A. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Hematol Oncol Clin North Am.2009 Oct; 23 (5): 1033-1042
  8. Wood WA, Lee SJ. Malignant hematologic diseases in adolescents and young adults. Blood 2011;117: 5803–5815.
  9. Schroder H,Kjeldahl M,Boesen AM. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents between 10 and 19 years of age in Denmark-secondary publication. Dan Med Bull.2006; 53: 76–79.
  10. Nachman J, La MK, Hunger SP. Young adults with acute lymphoblastic leukemia have an excellent outcome with chemotherapy alone and benefit from intensive postinduction treatment: A report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2009;27:5189-5194
  11. Nowak-Gottl U, Ahlke I, Fleischhack G, et al. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): Prednisone versus dexamethasone administration. Blood 2003;101:2529–2533
  12. DeAngelo DJ. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:123-30.
  13. Deborah A. Thomas, Susan O’Brien, Jorge Cortes, Francis J. Giles, Stefan Faderl, Srdan Verstovsek, Alessandra Ferrajoli, Charles Koller, Miloslav Beran, Sherry Pierce, Chul S. Ha, Fernando Cabanillas, Michael J. Keating, and Hagop Kantarjian. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004; 104 (6):1624-1630
  14. Josep-Maria Ribera,Jordi Ribera ,  Eulàlia Genescà. Treatment of Adolescent and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia. Mediterr J Infect Dis Hematol. 2014; 6 (1): e2014052
  15. F Hayakawa,T Sakura, T Yujiri,E Kondo,K Fujimaki,O Sasaki,J Miyatake,H Handa,Y Ueda,Y Aoyama,S Takada,Y Tanaka,N Usui,S Miyawaki,S Suenobu,K Horibe,H Kiyoi,K Ohnishi,Y Miyazaki,S Ohtake,Y Kobayashi,K Matsuo, and T Naoe, for the Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG). Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. Blood Cancer J. 2014;4(10):E252
  16. Emily Curran and Wendy Stock. How I treat acute lymphoblastic leukemia in older adolescents and young adults. Blood2015;125 (24): 3702-3710
  17. Stock W, Johnson JL, Stone RM, Kolitz JE, Powell BL, Wetzler M, Westervelt P, Marcucci G, DeAngelo DJ, Vardiman JW, McDonnell D, Mrózek K, Bloomfield CD, Larson RA. Dose intensification of daunorubicin and cytarabine during treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Cancer and Leukemia Group B Study 19802. Cáncer. 2013; 119 (1): 90-8
  18. Rytting ME,Jabbour EJ Jorgensen JL Ravandi F  , Franklin AR  , Kadia TM  , Pemmaraju N  , Daver GN  , Ferrajoli A  , García-Manero G ,Konopleva MI  , Borthakur G  , Garris R  , Wang S  , Pierce S  , Schroeder K  , Kornblau SM  , Thomas DA Cortés JE O’Brien SM  , Kantarjian HM . Final results of a single institution experience with a pediatric-based regimen, the augmented Berlin-Frankfurt-Münster, in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia, and comparison to the hyper-CVAD regimen. Am J Hematol. 2016; 91 (8): 819-23.
  19. Lopez-Hernandez MA, Alvarado-Ibarra M, Jimenez-Alvarado R. Adolescents with de novo acute lymphoblastic leukemia: Efficacy and safety of a pediatric vs adult treatment protocol. Gac Med Mex.2008; 144: 485–489.
  20. Ram R, Wolach O, Vidal L, Gafter-Gvili A, Shpilberg O, Raanani P. Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. 2012;87(5):472-8.
  21. Pulte D, Gondos A, Brenner H. Improvement in survival in younger patients with acute lymphoblastic leukemia from the 1980s to the early 21st century. Blood 2009;113: 1408–1411.
  22. Boissel N, Auclerc MF, Lheritier V. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 2003; 21: 774–780
  23. Usvasalo A,Raty R, Knuutila S. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults in Finland. Haematologica.2008; 93:1161–1168.
  24. Ramanujachar R,Richards S,Hann I,Webb D. Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: Emerging from the shadow of paediatric and adult treatment protocols. Pediatr Blood Cancer.2006; 47: 748–756.
  25. Alves M, Daudt L,Mazzucco KLM. Is it better to treat adolescents with acute lymphoblastic leukemia as old children or as young adults? ASH Annual Meeting Abstracts.2008; 112: 3968.
  26. Stock W, Luger S, Advani A. Favorable outcomes for older adolescents and young adults (AYA) with acute lymphoblastic leukemia (ALL): early results of US intergroup trial C10403 [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014;124:Abstract 796.
  27. Stock W. Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2010; 2010: 21–29.
  28. Huguet F, Leguay T, Raffoux E. Pediatric inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative ALL. J Clin Oncol.2009;27:911.
AYAsleucemia linfoblástica agudaMartha Alvarado Ibarra

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