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Análisis del estudio ARCHES: Enzalutamida en cáncer de próstata hormonosensible metastásico

Agosto 26, 2020

La terapia de privación androgénica (ADT por sus siglas en inglés) es la base para el tratamiento del cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm), sin embargo, la mayoría de los pacientes presentan resistencia a la castración al cabo de 1 a 3 años.

En el contexto de CPHSm, estudios recientes han evaluado estrategias de combinación de ADT con abiraterona (estudios LATITUDE y STAMPEDE) y docetaxel (estudio CHAARTED), mismos que revelan un beneficio en supervivencia global (SG) y retrasan el tiempo a la progresión.

La enzalutamida es un fármaco inhibidor del receptor de andrógenos que actúa en múltiples niveles de la vía de señalización androgénica:

  1. Inhibe la unión de testosterona con el receptor de andrógenos (RA).
  2. Inhibe la traslocación nuclear del RA.
  3. Inhibe la unión del RA al ADN.

La enzalutamida demostró ser eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), por lo que su uso en el contexto hormonosensible resulta una estrategia atractiva evaluada en el estudio ARCHES.

Diseño del estudio y perfil de pacientes:

ARCHES es un estudio internacional, doble ciego, fase III, que se llevó a cabo de marzo de 2016 a enero de 2018 en 202 centros de América del Norte, Latinoamérica, Europa y Asia.

Se asignó aleatoriamente a 1,150 pacientes con CPHSm a recibir ADT más enzalutamida de 160 mg/día (n= 574) o ADT más placebo (n= 576) en un análisis de intención a tratar. La aleatorización se estratificó según el volumen de la enfermedad (criterios del estudio CHAARTED) y por haber recibido o no tratamiento previo con docetaxel. Se excluyeron pacientes con tumores con diferenciación neuroendocrina, con ECOG ≥2 y aquellos con progresión a docetaxel o ADT antes de la aleatorización.

El tratamiento se continuó hasta la progresión radiográfica de la enfermedad, toxicidad inaceptable o el inicio de un tratamiento nuevo para cáncer de próstata.

Recibió financiamiento de Astellas Pharma y Pfizer.

Objetivos primarios y secundarios:

El desenlace primario fue supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr) en la revisión central independiente. Se evaluaron múltiples desenlaces secundarios, incluyendo: tiempo a la progresión de antígeno prostático específico (APE), tiempo de iniciación de nuevo tratamiento antineoplásico, tiempo a desarrollo de resistencia a la castración, tasa de respuesta objetiva (TRO), tiempo de deterioro de síntomas urinarios, supervivencia global, tiempo de deterioro de calidad de vida y seguridad.

A la fecha, se ha reportado el análisis final de SLPr después de 262 eventos, con un poder estadístico del 90% para detectar una razón de riesgo (HR por sus siglas en inglés) de 0.67. El análisis de SG reportado fue preliminar.

Datos demográficos de los participantes:

Al inicio del estudio, la mediana de edad fue de 70 años. La mayoría de los pacientes fueron reclutados en Europa (59.5%) y eran de raza caucásica (80.5%). Alrededor del 66% de los pacientes tuvieron un puntaje de Gleason de 8 o más. En los grupos de ADT + enzalutamida y ADT + placebo, 62% vs. 65% tuvieron enfermedad de alto volumen, respectivamente. Alrededor del 45% tuvieron metástasis óseas únicamente.

Los pacientes tratados previamente con docetaxel (n= 205, 17.9%) recibieron en su mayoría 6 ciclos. La mediana de duración de ADT antes de la aleatorización fue de 1.6 meses.

Resultados de los objetivos, con énfasis en HR y riesgo de progresión:

Tras una mediana de seguimiento de 14.4 meses, el grupo tratado con ADT + enzalutamida tuvo una reducción del 61% en el riesgo de progresión radiográfica o muerte frente al grupo tratado con ADT + placebo (HR 0.39, IC 95% 0.30–0.50, p <0.001). La mediana de SLPr no fue alcanzada en el grupo tratado con ADT + enzalutamida, mientras que el grupo tratado con ADT + placebo fue de 19 meses.

El beneficio en SLPr se observó en todos los subgrupos: enfermedad de alto volumen (HR 0.43, IC 95% 0.33–0.57), enfermedad de bajo volumen (HR 0.25, IC 95% 0.14–0.46), con tratamiento previo con docetaxel (HR 0.52, IC 95% 0.30–0.89), sin tratamiento previo con docetaxel (HR 0.37, IC 95% 0.28–0.49).

En cuanto a los desenlaces secundarios, el tratamiento ADT + enzalutamida se asoció a menor riesgo de: progresión de APE (HR 0.19, IC 95% 0.13–0.26, p <0.001), iniciación de nueva terapia antineoplásica (HR 0.28, IC 95% 0.20–0.40, p <0.001) y desarrollo de resistencia a la castración (HR 0.28, IC 95% 0.22–0.36, p <0.001). La TRO y la tasa de APE indetectable fueron mayores con ADT + enzalutamida (68.1% vs. 17.6%, p <0.001 y 83.1% vs. 63.7%, p <0.001, respectivamente).

No hubo diferencias estadísticamente significativas en el tiempo de deterioro de síntomas urinarios ni en el tiempo de deterioro de calidad de vida. Tampoco se detectaron diferencias en SG, sin embargo, los datos son inmaduros.

Perfil de seguridad:

La proporción de pacientes con eventos adversos grado ≥3, con eventos adversos serios y con eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron similares en el grupo tratado con ADT + enzalutamida frente al grupo tratado con ADT + placebo (24.3% vs. 25.6%, 18.2% vs. 19.5% y 7.2% vs. 5.2%, respectivamente).

Los eventos adversos grado ≥3 más frecuentes con ADT + enzalutamida fueron: hipertensión arterial (3.3%), fatiga (1.7%) y eventos musculoesqueléticos (1.6%).

Conclusiones:

Enzalutamida más ADT se asoció a una reducción significativa en el riesgo de progresión radiográfica o muerte en pacientes con CPHSm, independientemente del volumen de la enfermedad y del tratamiento previo con docetaxel. Los datos de SG aún son inmaduros. No se observaron nuevos datos de seguridad y la calidad de vida se mantuvo durante el tratamiento.

Si bien la SLPr no está validada como desenlace subrogado de SG, es aceptada por la FDA como desenlace primario de eficacia en contexto de cáncer de próstata resistente a castración metastásico (CPRCm) y tiene la ventaja de requerir menos tiempo de seguimiento que la SG. Esto es relevante en tratamientos experimentales con beneficios claros (como es el caso con ADT + enzalutamida), ya que demostrar beneficio en SLPr permite concluir el estudio y beneficiar a la mayor cantidad de pacientes posible.

Con base en los resultados del estudio ARCHES, en diciembre de 2019 la FDA aprobó el tratamiento con enzalutamida en pacientes con CPHSm.

 

Dra. María Teresa Bourlon

Oncólogo Médico

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de Nutrición Salvador Subirán

CDMX, México

 

Referencia:

Armstrong A.; Szmulewitz R.; Petrylak D.; y cols. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2019, DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.19. 00799.

 

Gracias al apoyo educativo de Asofarma México

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