Sarcomas de tejidos blandos: La noche más larga

Los sarcomas de tejidos blandos (STS, por sus siglas en inglés) son un grupo heterogéneo de neoplasias poco frecuentes que agrupan más de 50 subtipos. Desafortunadamente, desde hace muchas décadas los avances en el tratamiento sistémico son prácticamente nulos. Los escasos fármacos que han logrado avances limitados se pueden contar con los dedos de la mano. Entre los avances más representativos están: pazopanib en sarcomas tipo no-liposarcoma, con beneficio en tasa de respuestas y supervivencia libre de progresión (SLP), pero sin beneficio en supervivencia global (SG); o la eribulina, sin impacto en la SLP, pero con un discreto beneficio (con significancia estadística) en la SG en liposarcomas [1,2]. Recientemente, anamicina, una antraciclina de siguiente generación que logra altas concentraciones a nivel pulmonar (hasta 30 veces más versus doxorrubicina) fue aprobada por la FDA para pacientes con STS metastásico a pulmón [3]. En una indicación diferente, pero dentro de la misma línea de ausencia de fármacos efectivos en sarcomas, podemos citar los limitados beneficios de la mifamurtida en sarcomas de hueso [4]. Estoy excluyendo el uso de fármacos pan-tumor como pueden ser aquellos indicados en tumores que expresan fusión del gen receptor de tirosina quinasa neurotrófico (NTRK) u otros debido a la baja prevalencia.

En el momento actual los tratamientos sistémicos en pacientes con STS están muy lejos de los avances logrados en otros tipos de tumor. Neoplasias de muy mal pronóstico en el pasado se han beneficiado de la incorporación de nuevas tecnologías, como sucedió con la aprobación de la inmunoterapia en melanoma, terapia anti-HER2 en cáncer de mama o el uso de TKi en cáncer de pulmón, por citar algunos ejemplos. Un caso emblemático y al mismo tiempo trágico es olaratumab, un anticuerpo monoclonal antagonista del receptor-α del factor de crecimiento derivado de plaquetas, aprobado con base en un estudio fase II que aportaba una nueva esperanza a los pacientes con diagnóstico de STS avanzado y representaba el avance terapéutico más importante en décadas. Lamentablemente, y contrario a lo esperado, el estudio de confirmación fase III falló en demostrar que la combinación de doxorrubicina más olaratumab era superior a doxorrubicina, por lo que las autoridades regulatorias debieron retirar la aprobación a olaratumab [5].

Uno de los aspectos característicos de los “nuevos esquemas” de tratamiento (suponiendo que el término sea válido) en STS es el uso de antiguos fármacos en combinación como terapia de segunda línea, por ejemplo: gemcitabina más docetaxel o el esquema español con dacarbazina más infusión de gemcitabina [6,7]. Si un oncólogo, sin importar si es recientemente egresado o con muchos años de práctica, desea hacer un viaje para conocer o recordar como era la oncología médica de finales del siglo pasado o principios de este siglo, solo tiene que visitar una clínica de sarcomas. Para quienes trabajamos en una clínica de sarcomas es difícil estar en medio de grandes avances y ver cómo las opciones en los STS se mantienen prácticamente sin cambios; para todos los pacientes diagnosticados con un sarcoma de tejidos blandos, se trata de una tragedia.

Alejado de los grandes reflectores, se presentó en el congreso ESMO 2021 un estudio fase III (150 pacientes) del French Sarcoma Group study evaluando el uso de trabectedina más doxorrubicina versus doxorrubicina como terapia de primera línea en pacientes con diagnóstico de STS avanzado o metastásico. La tasa de respuestas globales fue del 13% versus 38% a favor de la combinación, la SLP fue de 13.5 meses versus 7.3 meses a favor de la combinación (HR: 0.384 [0.27;0.55]) y la SG fue de 24.1 meses con doxorrubicina versus 30.5 meses con la combinación (HR: 0.74 [0.49;1.12]). Claramente, el beneficio en tasa de respuestas y SLP favorece el uso de la combinación. La supervivencia global muestra una tendencia a favor de brazo experimental, desafortunadamente, el intervalo de confianza sobrepasa la unidad y, como habitualmente sucede en los estudios en STS, no se logra una significancia estadística [8]. Es altamente probable que la discusión acerca de si estos dos viejos fármacos en combinación deban ser utilizados como terapia de primera línea sea intensa, para fines prácticos, no existen muchas opciones disponibles que sean altamente eficaces como para pasar por alto los resultados del estudio.

Es poco probable que en el corto plazo veamos avances sustanciales, los STS son una neoplasia de baja frecuencia, con poca visibilidad y una amplia heterogeneidad que dificulta el entendimiento y tratamiento de la enfermedad. Es habitual decir que el cáncer de pulmón o cáncer de mama son en realidad un grupo de enfermedades con una evolución, tratamiento y pronóstico diferentes, las cuales lo único que tienen en común es que se originan en el mismo órgano. Quizás deberíamos pensar que los STS son el mejor ejemplo de la “balcanización” del cáncer que veremos en la era de la biología molecular, con los beneficios y limitantes que eso significa desde el punto de vista terapéutico.

Por el momento, en “la noche más larga” no se vislumbra una aurora.

Referencias:

1. Van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP y cols. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012 May 19;379(9829):1879-86. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60651-5. Epub 2012 May 16.
2. Schoffski P, Maki RG, Italiano A y cols. Randomized, open-label, multicenter, phase III study of eribulin versus dacarbazine in patients with leiomyosarcoma and adipocytic sarcoma [abstract]. J Clin Oncol. 2015;33S. Abstract LBA10502.
3. Moleculin receives FDA approval of fast track designation for annamycin in the treatment of sarcoma lung metastases. Moleculin Biotech, Inc. March 30, 2021. Accessed March 30, 2021. https://prn.to/3rzZZ6H.
4. Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD y cols. Children’s Oncology Group Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival – a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2008;26(4):633–638.
5. Tap WD, Wagner AJ, Schöffski P y cols. Effect of Doxorubicin Plus Olaratumab vs Doxorubicin Plus Placebo on Survival in Patients With Advanced Soft Tissue Sarcomas: The ANNOUNCE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Apr 7;323(13):1266-1276. doi: 10.1001/jama.2020.1707.
6. Maki RG, Wathen JK, Patel SR y cols. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma alliance for research through collaboration study 002 [corrected]. J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2755-63. doi: 10.1200/JCO.2006.10.4117.
7. García-Del-Muro X, López-Pousa A, Maurel J y cols. Spanish Group for Research on Sarcomas. Randomized phase II study comparing gemcitabine plus dacarbazine versus dacarbazine alone in patients with previously treated soft tissue sarcoma: a Spanish Group for Research on Sarcomas study. J Clin Oncol. 2011 Jun 20;29(18):2528-33. doi: 10.1200/JCO.2010.33.6107. Epub 2011 May 23.
8. Pautier P, Italiano A, Piperno-Neumann S y cols. LBA59 – LMS-04 study: A randomised, multicenter, phase III study comparing doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin in non-progressive patients as first-line therapy, in patients with metastatic or unresectable leiomyosarcoma – A French Sarcoma Group. Annals of Oncology. 2021 32(suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741.

Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México