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Mama

Estudio KATHERINE: Impacto a largo plazo en cáncer de mama

Abril 29, 2022

En la actualidad, a nivel mundial el cáncer de mama es el tumor maligno diagnosticado con mayor frecuencia en las mujeres y ocupa el segundo lugar entre las causas de muerte por cáncer en mujeres. Para el año 2020 se estimaron 29,929 nuevos casos (15.3% de todos los casos de cáncer) (1,2). En México el cáncer de mama también es el más frecuente en la población femenina desde el año 2006, cuando superó la incidencia del cáncer cervicouterino. (3)

El manejo clínico actual del cáncer de mama se apoya en una amplia variedad de factores pronósticos clínicos y patológicos, con los que es factible establecer grupos de riesgo y tomar decisiones terapéuticas individualizadas. Los principales factores para tomar una decisión terapéutica son: la etapa clínica y el perfil biológico del cáncer de mama. Desde el año 2000 se determinó la heterogeneidad del cáncer de mama en términos histológicos, respuesta terapéutica, patrones de diseminación a sitios distantes y resultados oncológicos en las pacientes. Los análisis de expresión génica que utilizan tecnologías de alto rendimiento han ayudado a explicar gran parte de esta heterogeneidad y han proporcionado nuevas clasificaciones importantes de pacientes con cáncer. En la última década los estudios genómicos han establecido cinco subtipos intrínsecos de cáncer de mama: Luminal A, luminal B, HER2 enriquecido, Claudin-Low y Basal Like. (4,5)

El subtipo HER2 enriquecido es responsable del 15 al 20% de los casos de cáncer de mama; dicho subtipo presenta una sobreexpresión de los receptores HER2, mismos que estimulan el crecimiento y proliferación del tumor, lo que representa un pronóstico adverso en las pacientes. (6)

En la actualidad el tratamiento del cáncer de mama requiere de múltiples modalidades de tratamiento, las cuales incluyen: radioterapia, quimioterapia y cirugía; la secuencia estará determinada por la etapa clínica y/o el perfil biológico. En pacientes con tumores de gran tamaño, afección a ganglios axilares o perfiles biológicos agresivos (HER2 positivo y triple negativo) el tratamiento estándar es iniciar con quimioterapia neoadyuvante, el cual tiene los siguientes objetivos: incrementar la proporción de cirugías conservadoras, obtener información in vivo sobre la quimiosensibilidad del tumor y lograr respuesta patológica completa, la cual se define como la ausencia de carcinoma invasor en la mama y en la axila. Las pacientes que alcanzan respuesta patológica completa posterior a la terapia neoadyuvante mejoraron sus tasas de supervivencia libre de recaída, en comparación con las pacientes que presentaron enfermedad residual posterior al tratamiento neoadyuvante. (7-10)

En pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que requieren de tratamiento neoadyuvante se han desarrollado diferentes estrategias de tratamiento para lograr mayores tasas de respuesta patológica completa, como el uso simultáneo de medicamentos que bloquean el receptor HER2 (trastuzumab y pertuzumab). Con esta estrategia se ha logrado alcanzar entre 50 y 70% de respuestas patológicas completas. (11-13) Por otro lado, en las pacientes que no han alcanzado respuestas patológicas completas y presentan enfermedad residual posterior al tratamiento neoadyuvante el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte es mayor. (14,15) El tratamiento estándar en las pacientes que obtuvieron respuesta patológica completa o que presentaban enfermedad residual era completar tratamiento con trastuzumab por 1 año y completar 5 años de tratamiento endocrino. (16)

En el año 2019 se publicó un ensayo clínico realizado en 28 países, el cual valoró incorporar tratamiento con T-DM1 un anticuerpo que incorpora un agente citotóxico, y trastuzumab en pacientes que presentaron enfermedad residual. El objetivo principal del estudio era determinar la supervivencia libre de enfermedad invasora, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la presencia de uno de los siguientes eventos: recurrencia del tumor invasor en mama ipsilateral, recurrencia del cáncer de mama invasor local o regional, recurrencia a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa. Los objetivos secundarios valoraban la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. (17)

Este estudio incluyó 1,486 pacientes que recibieron tratamiento con quimioterapia y trastuzumab neoadyuvante seguido de cirugía. Las pacientes que presentaban enfermedad residual invasora en mama o axila, documentada en el reporte de patología fueron aleatorizadas a recibir el tratamiento estándar por 1 año con trastuzumab a una dosis de 6 mg/kg vs. T-DM1 a una dosis de 3.6 mg/kg (fármaco en estudio) por 1 año. Con relación a la eficacia, el objetivo primario se evaluó en un seguimiento a 40 meses; el porcentaje de pacientes que estuvieron libres de enfermedad invasiva fue del 88.3% en el grupo de T-DM1 y del 77% en el grupo de trastuzumab (HR: 0.50; IC del 95%: 0.39 a 0.64; P<0.001). Esto representa una reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte en un 50% a favor de T-DM1 en comparación con las pacientes que recibieron trastuzumab. Respecto a la enfermedad libre de recurrencia a distancia, 78 pacientes presentaron recurrencia con T-DM1 (10.5%) y 118 pacientes en el grupo que recibió trastuzumab (15.9%). El riesgo de recurrencia a distancia fue menor en el grupo de T-DM1 en comparación con el grupo que recibió trastuzumab (HR: 0.60; IC del 95%: 0.45 a 0.79). Estos beneficios se demostraron en todos los subgrupos analizados a favor del uso de T-DM1. (17)

Dentro del ensayo clínico también se determinó la incidencia y severidad de los efectos adversos presentados con el fármaco en estudio (T-DM1), la mayoría de las pacientes (71.4% de 740) completaron los 14 ciclos de T-DM1. Dentro de los efectos adversos, los más frecuentes fueron: disminución de la cuenta de plaquetas, hipertensión y lesiones en la piel relacionadas con la radioterapia. Secundario a los efectos adversos, la tasa de descontinuación por T-DM1 fue del 18% en comparación con el 2.1% en el grupo de trastuzumab. El efecto que causó mayor descontinuación de T-DM1 fue el descenso de plaquetas en el 2.6% y la elevación de enzimas hepáticas en el 1.6%. (17) Uno de los efectos adversos característicos de T-DM1 es la neuropatía periférica, que se presentó en el 32% de las pacientes; sin embargo, la experiencia de presentar una neuropatía periférica grado ≥3 solo se observó en el 1.6% de las pacientes, el 70% de los casos de neuropatía periférica sensorial o motora presentaron una resolución al tiempo del análisis primario. Se realizaron estudios de calidad de vida que reportaron que no hubo cambios en la calidad de vida entre las pacientes que recibieron T-DM1 en comparación con las pacientes que recibieron trastuzumab. (18)

En el estudio KATHERINE se demostró que al incorporar T-DM1 en el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que presentaban enfermedad residual posterior al tratamiento neoadyuvante y cirugía se logró un 50% de reducción del riesgo de recurrencia, en comparación con las pacientes que recibieron trastuzumab adyuvante. A pesar de que los efectos adversos fueron mayores con T-DM1 que con trastuzumab, son efectos que pueden ser monitorizados y manejables por los médicos tratantes. (17) Actualmente, incorporar T-DM1 adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2 con enfermedad residual posterior a un tratamiento neoadyuvante es considerado un tratamiento estándar y se encuentra respaldado en las diferentes guías internacionales sobre el tratamiento de cáncer de mama en etapa temprana.

 Referencias:

  1. Maffuz-Aziz A, Labastida-Almendaro S, Espejo-Fonseca A y cols. Clinical and pathological features of breast cáncer in a population of Mexico. Cirugía y Cirujanos. 2017;85(3):201-207.
  2. Online International Agency for Research on Cancer, Globocan. World Health Organization 2012 [consultado 23  Abril 2022]. Disponible en: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact sheets cancer. aspx
  3. Palacio-Mejía LS, Lazcano-Ponce E, Allen-Leigh B y cols. Regional differences in breast and cervical cáncer  mortality in Mexico between 1979-2006. Salud Publica Mex. 2009;51 Supl. 2:s208-19.
  4. Prat A, Perou CM. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer. Mol Oncol. 2011 Feb;5(1):5-23.
  5. Perou CM, Sorlie T, Eisen M y cols. Molecular portraits of human breast tomours. Nature. 2000;406:747-752.
  6. Krishnamurti U, Silverman JF. HER2 in breast cancer: a review and update. Adv Anat Pathol 2014;21:100-107.
  7. Fisher B, Bryant J, Wolmark N y cols. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol.1998;16:2672-85.
  8. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst.2005;97:188-194.
  9. Cortazar P, Zhang L, Untch M y cols. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet.2014;384:164-72.
  10. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU y cols. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol.2012;30:1796-804.
  11. Robidoux A, Tang G, Rastogi P y cols. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.2013;14:1183-92.
  12. Takada M, Toi M. Neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. J Clin Oncol.2016;34:542-9.
  13. Gianni L, Pienkowski T, Im YH y cols. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. J Clin Oncol.2012;13:25-32.
  14. Untch M, Fasching PA, Konecny GE y cols. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECHNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol.2011;29:3351-7.
  15. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M y cols. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol.2014;15:1137-46.
  16. Gunter Von Minckwitz, Marion Procter,Evandro Azambuja y cols. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in early Her2-Positive Breast cancer. N Engl J Med.2017;377:122-31.
  17. Gunter Von Minckwitz, Chiun-Sheng Huang, Max. S Mano y cols. Trastuzumab Emtansine for residual invasive Her2-Positive breast cancer. N Engl J Med.2019;380:617-28.
  18. Conte P, Schneeweiss A, Loibl S y cols. Patient-reported outcomes from KATHERINE: A phase 3 study of adjuvant trastuzumab emtansine versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Cancer.2020;1:126(13):3132-3139.

Dr. Leopoldo Abraham Lugo Alférez
Oncólogo médico
Hospital General Regional 2 “El Marqués”, IMSS
Santiago de Querétaro, Querétaro

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