Manejo del CPCNP tras progresión a TKI´s anti EGFR sigue siendo un reto

Los estudios muestran resultados mixtos de las terapias combinadas con osimertinib más bevacizumab y las monoterapias con tarloxotinib o patritumab deruxtecan.

A pesar de que se están investigando varias estrategias para superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR en un esfuerzo por mejorar los resultados en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) después de la progresión, se han presentado diversos resultados de algunos estudios en el Congreso Virtual de la ESMO 2020.

“La evidencia preclínica y clínica sugiere que los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR pueden funcionar de manera sinérgica con los inhibidores de VEGF”, comentó el Dr. Martin Reck, del LungenClinic Grosshansdorf, Grosshandorf, Alemania, al comentar una de esas estrategias. “Se han obtenido algunos datos positivos cuando los inhibidores de la tirosina quinasa anti EGFR de primera generación se han combinado con bevacizumab en pacientes no tratados “. Aquí, se han informado datos decepcionantes de un estudio de fase II para osimertinib más bevacizumab, en 81 pacientes  con mutación de EGFR T790M que habían progresado después de la terapia con EGFR-TKI (Resumen 1259O). En este estudio, aunque las tasas de respuesta objetiva (TRO, por sus siglas en inglés) fueron más altas con osimertinib más bevacizumab que con osimertinib en monoterapia (72% versus 55%), la supervivencia libre de progresión (SLP) fue más corta con la combinación (9.4 versus 13.5 meses). El Dr. Reck destacó, “Aunque estos datos no son prometedores en este número limitado de pacientes tratados previamente con una mutación mediadora de resistencia, se justifican más investigaciones que combinen agentes anti-angiogénicos con TKI anti EGFR más modernos como terapia de primera línea”.

Se informaron datos más prometedores en la presentación de último momento  del estudio  fase II RAIN-701, aunque se requiere más confirmación (Resumen LBA61). Tarloxotinib, un profármaco activado por hipoxia de un inhibidor de la cinasa pan-ErbB mostró algunos signos de eficacia en pacientes con CPCNP avanzado que progresaron con o después de la quimioterapia basada en platino y una mutación activadora de HER2. Los pacientes incluidos tenían CPCNP y una inserción EGFR del exon20 (cohorte A), CPCNP y una mutación activadora de HER2 (cohorte B) o cualquier tumor sólido y una fusión de genes NRG1, EGFR, HER2 o HER4 (cohorte C). En 11 pacientes evaluables con una inserción de EGFR Exon20, la mejor respuesta fue enfermedad estable en 6 pacientes. De 9 pacientes evaluables con una mutación activadora de HER2, 2 tenían una respuesta parcial confirmada y 4 tenían enfermedad estable; 3 pacientes fueron tratados más allá de los 6 meses. Solo 1 paciente se había inscrito en la cohorte C. “Estos son tipos de tumores difíciles de tratar, de rápido progreso y los resultados en pacientes con una inserción EGFR Exon20 no fueron particularmente prometedores”, comentó el Dr. Reck y señaló que más de una quinta parte de los pacientes requirieron una reducción de la dosis de tarloxotinib debido a toxicidades. “Además de los eventos adversos típicos de los inhibidores de EGFR que afectan la piel y el tracto gastrointestinal, se observó alargamiento del QT en más de la mitad de los pacientes. Se necesita una vigilancia estrecha para definir el perfil de toxicidad de tarloxotinib “.

En un tercer estudio presentado, enfocarse a la expresión de HER3 con patritumab deruxtecan demostró ser un enfoque potencialmente útil (Resumen LBA62). “Existe evidencia de que la expresión de HER3 puede estar asociada con la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa anti EGFR”, comentó el Dr. Reck, explicando el fundamento de un ensayo de fase I del conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra HER3, patritumab deruxtecan, en CPCNP con EGFR mutado después de TKI anti EGFR y quimioterapia a base de platino. Los resultados tardíos revelaron una TRO del 25% en 56 pacientes inscritos, con datos preliminares que indican una respuesta completa en el 2% de los pacientes, una respuesta parcial en el 23% y enfermedad estable en el 45% de los pacientes. El Dr. Reck adviertió: “Es difícil generar alguna señal de eficacia clínica en una población tan pretratada, pero la tasa de respuesta sugiere que dirigirse a la expresión de HER3 con patritumab deruxtecan puede ser un enfoque potencialmente útil. Se debe advertir que estos son datos muy tempranos y es necesario conocer la duración de la respuesta y la SLP antes de poder sacar conclusiones. También será interesante evaluar si la expresión de HER3 se correlaciona con la eficacia “. Agrega: “La combinación de patritumab deruxtecan con un TKI anti EGFR en entornos anteriores es una estrategia que vale la pena explorar para ayudar a abordar la resistencia tumoral”.