Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son desórdenes hematopoyéticos clonales caracterizados en su fase crónica por una sobreproducción de células sanguíneas diferenciadas. Las NMP Filadelfia negativas incluyen principalmente tres enfermedades: trombocitemia esencial (TE), policitemia vera (PV) y mielofibrosis (MF) (1).
En 2016 se actualizaron la clasificación y criterios diagnósticos de la OMS debido a que el descubrimiento de nuevas moléculas proporcionó una percepción más profunda para el entendimiento sobre la pato-biología de las NMP. Estas moléculas se relacionan con la clonalidad y a su vez ejercen un impacto en el diagnóstico y pronóstico (2). Aunque la clasificación de la OMS incluye siete subcategorías, el término NMP usualmente se refiere a las tres entidades clínico-patológicas asociadas a la mutación de JAK2 (3).
La patogénesis central de las NMP es la activación constitutiva de la vía JAK/STAT por mutaciones conductoras que se identifican en aproximadamente 90% de los pacientes4. Las mutaciones cardinales y mutuamente exclusivas en las NMP son las tres siguientes: JAK2, localizada en el cromosoma (9p24); CALR, localizada en el cromosoma (19p13.2); y MPL, localizada en el cromosoma (1p34), conocidas como mutaciones conductoras por su papel en conducir el fenotipo mieloproliferativo. En 2005 se identificó una mutación puntual que resultó en JAK2 V617F, presente en la mayoría de los pacientes con PV5 y en casi la mitad de pacientes con TE o MF1.Las frecuencias respectivas de estas mutaciones son aproximadamente 95%, 0% y 0% en PV; 60%, 20% y 3% en TE; 60%, 25% y 7% en MF; de 10 a 15% de los pacientes no presentan ninguna de las tres y se les conoce como “triple negativas”. (6)
Las mutaciones conductoras pueden tener impacto en el fenotipo de la enfermedad y el pronóstico. Los pacientes con MF y mutación de JAK2 suelen tener más edad y cuentas plaquetarias más bajas, comparados con los que presentan mutación de CALR. Los pacientes con MF y con CALR tipo 1 (deleción de 52pb) tienen mejor sobrevida global que quienes presentan JAK2 y CALR tipo 2 (inserción de 5pb).
Los pacientes con TE positivos para mutación JAK2 tienen mayor riesgo de trombosis, pero no muestran cambio en la sobrevida global comparados con los que presentan mutación CALR. Los pacientes con TE que presentan mutación CALR tipo 1 son más jóvenes y tienen menos riesgo de trombosis, a pesar de una cuenta de plaquetas más alta que los pacientes con mutación CALR tipo 2, así como menos riesgo de transformación fibrótica (7).
En general la sobrevida en PV es inferior a TE, pero superior a MF, con medianas estimadas en 14, 20 y 6 años, respectivamente (3). Las terapias actualmente disponibles para PV y TE no alteran la historia natural de la enfermedad, están indicadas para prevenir las complicaciones, principalmente trombóticas. Es de resaltar que el tratamiento citorreductor debe ser reservado para pacientes con alto riesgo de trombosis, por ejemplo: mayores de 60 años y/o con historia previa de trombosis. Para pacientes con MF el trasplante alogénico se mantiene como la única opción curativa, sin embargo, debido al alto riesgo de mortalidad relacionada a trasplante, debería ser propuesta después de una cuidadosa evaluación del riesgo/beneficio. Las otras opciones terapéuticas mejoran más los síntomas que lo que modifican el curso de la enfermedad (7). El trasplante alogénico ofrece remisiones duraderas en sólo la tercera parte de los pacientes tratados (8).
La principal indicación de tratamiento para la TE es prevenir la trombosis, al respecto ninguna droga nueva ha demostrado ser superior a las clásicas (por ejemplo: hidroxiurea). Actualmente se consideran tres factores de riesgo mayores para el desarrollo de trombosis (historia previa de trombosis, presencia de mutaciones JAK2/MPL y edad avanzada, es decir, más de 60 años), agrupando a los pacientes con TE en cuatro categorías: “muy bajo riesgo” (ausencia de los tres factores), “bajo riesgo” (presencia de mutaciones JAK2/MPL), “riesgo intermedio” (edad avanzada) y “alto riesgo” (historia de trombosis o presencia de mutaciones + edad avanzada). Con base en esta estratificación se aconseja vigilancia para el grupo de muy bajo riesgo y aspirina dos veces al día para los de “bajo riesgo”, principalmente si tienen factores de riesgo cardiovascular (FRCV). La justificación para la doble dosis está basada en datos que demuestran supresión óptima de la síntesis de tromboxano A2 en presencia del recambio plaquetario alto (9). Para los pacientes de “riesgo intermedio” sin FRCV se aconseja aspirina e hidroxiurea si tienen FRCV. Por último, para pacientes con “riesgo alto” se aconseja citorreducción y aspirina, inclusive valorar el uso de anticoagulación sistémica si ha habido trombosis venosa. En pacientes intolerantes o refractarios a HU el tratamiento de segunda línea preferido es interferón pegilado alfa 90 mcg semanales (10).
Inhibidores de JAK2
Después del descubrimiento de estas mutaciones, se han desarrollado moléculas inhibidoras de JAK2 (JAKi’s) para el tratamiento de las NMP. El 16 de noviembre de 2011 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de ruxolitinib (RUX) para el tratamiento de MF de riesgo intermedio y alto, incluyendo MF primaria y pos-PV/pos-TE. El 4 de diciembre de 2014 se aprobó el uso para PV con intolerancia a hidroxiurea (HU) o con respuesta inadecuada. En ensayos clínicos las respuestas obtenidas con JAKi son independientes de la mutación conductora subyacente, como se espera con base en el efecto de la mutación en la vía JAK/STAT y el mecanismo de acción de los JAKi per se (11).
Los estudios COMFORT-I y COMFORT-II reportaron resultados significativos en la reducción del volumen esplénico (RVE) y mejoría en los síntomas y calidad de vida de los pacientes con MF. La dosis fue limitada por mielosupresión, particularmente en los primeros tres meses de tratamiento. Se documentó también un aumento en el riesgo de infecciones, desde leves hasta severas, como leucoencefalopatía progresiva multifocal. Los datos del seguimiento demostraron beneficio sostenido y ventaja en la supervivencia comparado con placebo y terapia convencional (12).
Los estudios SIMPLIFY 1 y 2 han evaluado la seguridad y eficacia de momelotinib (MMB), encontrando que el 27% de los pacientes presentaron RVE >35% y menor requerimiento de transfusiones, en comparación con el reportado por RUX. Los efectos más comunes son trombocitopenia y neuropatía periférica. El estudio PERSIST-1 evaluó la eficacia de pacritinib (PAC), demostrando beneficio especial en pacientes con pancitopenia. Fedratinib (FED) ha sido evaluado en los estudios JAKARTA-1 y 2, presentando suspensión temporal de JAKARTA-2 debido defunciones por encefalopatía (7).
La combinación de RUX más interferón alfa 2 pegilado ha sido estudiada en el estudio COMBI para pacientes con PV y MF de riesgo bajo/intermedio 1. Con RHC sostenida en 58% y remisión completa o parcial en 39% de pacientes con MF. La principal limitación, como siempre, fue la toxicidad hematológica que requirió reducción de dosis (13).
La resistencia primaria a los JAKi es un problema clínico para pocos pacientes (<2 a 5%), mientras que la pérdida de RVE es frecuente durante el seguimiento, probablemente en relación a la dosis, progreso propio de la enfermedad por evolución a fase acelerada o blástica y mutaciones adquiridas de JAK2 (11).
Para el tratamiento de PV conviene clasificar a los pacientes como de “alto riesgo” si tienen historia de trombosis y/o edad avanzada (más de 60 años); se consideran de bajo riesgo si no tienen ninguno de estos factores. Para los de alto riesgo se sugiere HU, agregando aspirina dos veces al día si hay antecedente de trombosis arterial o anticoagulación para los que cuentan con antecedentes de trombosis venosa. En los pacientes de bajo riesgo se indica aspirina dos veces al día, especialmente si tienen leucocitosis, hipertensión o síntomas cardiovasculares y/o micro vasculares (3). El estudio RESPONSE-2 demuestra evidencia de utilidad de RUX en pacientes con PV resistentes/intolerantes a HU, con una RHC en 24% de pacientes vs. 3% con la mejor terapia disponible a la semana 80 de tratamiento (14).
Se espera que las opciones terapéuticas se incrementen y mejoren en los próximos años, con terapias combinadas más efectivas sobre diferentes blancos terapéuticos. Las investigaciones clínicas necesitan dirigirse a perfiles moleculares y clínicos para una “medicina personalizada” (4).
Bibliografía
1.- Nangalia J. Myeloproliferative neoplasms: from origins to outcomes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017; 470-479
2.- Barbui et al. The 2016 WHO classification and diagnostico criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer Journal. 2018; 8:15
3.- Tefferi A. Polycythemia vera treatment algorithm 2018. Blood Cancer Journal. 2018; 8:3
4.- Current approaches to challenging scenarios in myeloproliferative neoplasms. Expert Review of Anticancer Therapy. 2018: DOI: 10.1080/14737140.2018.1457441
5.- James C, Ugo V, Le Coue ́dic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144-1148.
6.- Tefferi A. Myeloproliferative Neoplasms: A Contemporary Review. JAMA Oncol. 2015;1(1):97-105
7.- Helbig G. Classical Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: focus on mutations and JAK2 inhibitors. Medical Oncology. 2018; 35:119
8.- BallenKK,ShresthaS,SobocinskiKA,etal. Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(3):358-367.
9.- Dillinger JG. Twice daily aspirin to improve biological aspirin efficacy in patients with Essential Thrombocytemia. 2012; 129: 91-94
10.- Tefferi A. Essential thrombocythemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer Journal. 2018; 8:2
11.- Passamonti F. The role of JAK2 inhibitors in MPNs 7 years after approval. Blood. 2018; 131(22):2426-2435
12.- Vannucchi A. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017; 129:6
13.- Mikkelsen SU. Safety and efficacy of combination therapy of interferon-α2 and ruxolitinib in polycythemia vera and myelofibrosis. Cancer Medicine. 2018;7:3571–3581
14.- Griesshammer M. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythemia vera without splenomegaly: 80-week follow-up from the RESPONSE-2 trial. Annals of Hematology. 2018; 97:1591–1600
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