Con un seguimiento de casi 2 años, la adición de atezolizumab al carboplatino de primera línea más etopósido (CP / ET) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en estadio avanzado, continúa demostrando una mejoría de la supervivencia global (SG) en comparación con placebo más CP / ET, según los resultados actualizados del ensayo clínico fase III IMpower133.

Con una mediana de seguimiento de 22.9 meses, la mediana de SG permaneció 12.3 meses en pacientes asignados al azar a atezolizumab y 10.3 meses en el grupo placebo (HR, 0.76; IC 95%, 0.60-0.95; P = .0154). Este seguimiento fue presentado por Martin Reck, MD, PhD, jefe del departamento de Oncología Torácica, Clínica Pulmonar Grosshansdorf, Alemania, en el Congreso de la ESMO 2019.

IMpower133 es el primer ensayo que demuestra una mejora significativa en la supervivencia como tratamiento de primera línea para pacientes con CPCP desde la introducción de la quimioterapia basada en platino en la década de 1990. Otros ensayos de inmunoterapia en CPCP en el entorno de primera línea habían mostrado resultados menos prometedores.

“Los análisis exploratorios de biomarcadores que incluyeron tanto la inmunohistoquímica PD-L1 como la carga mutacional tumoral basada en la sangre, sugieren que los pacientes obtienen beneficios del tratamiento con la adición de atezolizumab independientemente del estado del biomarcador”, dijo Reck.

Añadió: “En general, estos resultados confirman el papel de la combinación de atezolizumab y quimioterapia basada en platino como una nueva oportunidad terapéutica atractiva para pacientes con CPCP-avanzado”.

Un mejor tratamiento de primera línea del CPCP-avanzado es una necesidad insatisfecha. El estudio IMpower133 demostró una mejora significativa en la eficacia y un perfil de seguridad tolerable al agregar atezolizumab a CP / ET, con una mejora estadísticamente significativa en la mediana de SG y mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la quimioterapia sola.

En el análisis primario, en una mediana de seguimiento de 13,9 meses, el criterio de valoración primario de la mediana de SG fue de 12,3 meses en el brazo de atezolizumab más CP / ET en comparación con 10,3 meses en el grupo de placebo más CP / ET (HR, 0,7; P = .007). La mediana de SLP, un punto final coprimario, fue de 5.2 versus 4.3 meses, respectivamente (HR, 0.77; P = .02). El beneficio de supervivencia se observó en todos los subgrupos.

Con base en los datos inicialmente reportados, la FDA (marzo de 2019) y la Agencia Europea de Medicamentos (septiembre de 2019) aprobaron atezolizumab como tratamiento de primera línea para CPCP-avanzado.

IMpower133 fue un ensayo internacional, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de fase III que involucró a 403 pacientes sin tratamiento previo con CPCP-avanzado. Los pacientes fueron asignados al azar a CP / ET con el inhibidor PD-L1 atezolizumab o placebo durante cuatro ciclos de 21 días seguidos de terapia de mantenimiento con atezolizumab o placebo, de acuerdo con la aleatorización previa. El tratamiento continuó hasta enfermedad progresiva o pérdida de beneficio clínico. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas tratadas fueron elegibles.

A los 18 meses, el 34% de los pacientes estaban vivos en el brazo de atezolizumab-CP / ET en comparación con el 21% en el brazo de placebo-CP / ET. Las tasas de respuesta se mantuvieron comparables entre los brazos, con un 60,2% y un 64,4%, con respuestas completas o parciales en los brazos atezolizumab y quimioterapia sola, respectivamente. La duración media de la respuesta también fue similar entre los 2 brazos, a 4,2 y 3,9 meses, respectivamente. “En el momento de este análisis, el 9,1% de los pacientes en el grupo de combinación de atezolizumab tenía una respuesta continua en comparación con el 2,3% en el grupo de quimioterapia”, dijo Reck.

Se observó un beneficio constante con la adición de atezolizumab en todos los subgrupos “con una ligera diferencia con respecto a la edad, que necesita una mayor exploración”, dijo. Los pacientes de ≥65 años parecían tener un beneficio de supervivencia más pronunciado con la adición de atezolizumab en comparación con los pacientes de <65 años.

No hubo correlación entre la eficacia de la combinación de atezolizumab y el nivel de carga mutacional del tumor en la sangre, ya sea que el límite fuera de 10 o 16 mut / Mb. Se realizó un análisis exploratorio posthoc para OS mediante expresión de PD-L1 en el 34% (n = 137) de la población por intención de tratar (ITT) en la que se midió el estado de expresión de PD-L1 usando el ensayo Ventana SP263. “Curiosamente, la expresión de PD-L1 se observó principalmente en las células inmunes, con una expresión limitada en las células tumorales”, dijo Reck.

Las células tumorales fueron negativas para la expresión de PD-L1 en el 94,2% de la población evaluable de biomarcadores, en comparación con el 49,6% de las células inmunes. En contraste, la positividad de PD-L1 en las células tumorales se observó en solo el 5.8% de los pacientes, en comparación con el 50.4% en las células inmunes. Solo el 1.5% y el 20.4% de los pacientes tenían una expresión PD-L1 alta (≥5%) en las células inmunes y las células tumorales, respectivamente.

La eficacia de atezolizumab en la SG fue comparable entre la población evaluable con biomarcadores y la población evaluable sin expresión de biomarcadores. “No hubo correlación entre el estado de expresión de PD-L1 y la eficacia de la combinación con atezolizumab”, comentó el Dr. Reck. Hubo una ventaja numérica a favor de atezolizumab más CP / ET en los pacientes con expresión de PD-L1 ≥5% en comparación con la población ITT, pero solo 29 pacientes tenían una expresión de PD-L1 alta.

El 54,7% de los pacientes asignados al azar a la combinación de atezolizumab y el 61,9% de los asignados a placebo más quimioterapia recibieron terapia posterior. La siguiente clase de terapia utilizada con mayor frecuencia fue la quimioterapia sin antraciclina. No hubo cambios en la tolerabilidad en el análisis actualizado. Alrededor de dos tercios de los pacientes en cada brazo tuvieron eventos adversos de grado 3/4 (EA) y el 35.2% (placebo más CP / ET) y el 38.9% (atezolizumab más CP / ET) tuvieron eventos adversos graves.

Como se esperaba, la incidencia de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario fue más frecuentes en el brazo de atezolizumab en comparación con el brazo de quimioterapia solamente (41,4% frente a 24,5%). Los eventos adversos inmunes más frecuentes en el brazo de atezolizumab fueron erupción cutánea (20,2%), hepatitis (7,6%), cambios en la función tiroidea (18,2%) y reacciones relacionadas con la perfusión (5,5%).

No hubo eventos adversos de grado 5 relacionados con el sistema inmunitario.

Referencias:

Reck M, Liu SV, Mansfield AS, et al. IMpower133: updated overall survival (OS) analysis of first line (1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC (ES-SCLC). Presented at ESMO 2019; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract 1736O.

Horn L, Mansfield AS, Szcesna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018; 379:2220-2229.