El cáncer de mama (CM) HER2-positivo es uno de los inmunofenotipos de CM que ha tenido mayores avances en las últimas dos décadas. Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido selectivamente al dominio extracelular del receptor HER2 (1), fue el primer fármaco anti-HER aprobado por la FDA en septiembre de 1998 para el tratamiento de CM metastásico, y posteriormente como terapia adyuvante en 2006. (2) Desde entonces se ha continuado la investigación y desarrollo de nuevas terapias anti-HER. Actualmente contamos con 8 terapias anti-HER aprobadas por la FDA para CM avanzado. (3) En etapas tempranas disponemos de 4 fármacos con actividad anti-HER, todos con diferentes mecanismos de acción, pero con evidencia de beneficio en términos de supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE), supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED) como terapia neoadyuvante y tasas de respuesta patológica completa (RPc) en el contexto neoadyuvante (NA). (4)

En la actualidad, el tratamiento del CM HER2-positivo temprano debe ser personalizado y consensuado por un grupo de expertos, debido a la gama de posibilidades en relación con los fármacos de elección y a la secuencia del tratamiento (figura 1). De acuerdo con la etapa clínica y otros factores pronósticos, se considera iniciar tratamiento sistémico antes de la cirugía NA o posterior al procedimiento quirúrgico.

Tratamiento neoadyuvante

El tratamiento NA es el manejo inicial estándar para el CM inflamatorio y localmente avanzado. Sin embargo, en enfermedad temprana la NA se recomienda en inmunofenotipo HER2-positivo y triple negativo en caso de tumores >2 cm y/o en caso de ganglios positivos. (5) Esto fundamentado en un gran metaanálisis de 12 ensayos clínicos (ECs) y 11,955 pacientes que recibieron tratamiento NA, mostrando que la RPc se asociaba con un incremento en SG y SLE, siendo más evidente en los pacientes con inmunofenotipo HER2-positivo, donde, además, se alcanzaban tasas de RPc hasta del 50.3% si se utilizaba trastuzumab. (6)

Actualmente, disponemos de amplia evidencia de la eficacia del bloqueo HER2 en el escenario NA (tabla 1). Toda esta información se ha analizado en diferentes metaanálisis con conclusiones similares (7-10): el doble bloqueo HER2 con trastuzumab + pertuzumab (HP) en adición a un esquema de quimioterapia (QT) combinada, ha mostrado mayor tasa de RPc e impacto positivo en SLE, SLED y perfil de seguridad cardiaca, considerándose como el estándar de tratamiento actual. (5) Existen varias opciones para la selección del régimen de QT concomitante al bloqueo HER2, la elección puede basarse en el perfil de toxicidad, costos, disponibilidad en centros de infusión y la experiencia del médico tratante.

Las investigaciones actuales en el contexto NA están orientadas a evaluar el desescalamiento de la QT NA. En la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica 2021,  se presentaron los resultados del ensayo clínico (EC) WSG-ADAPT HER2+/HR-, donde se evaluó el desescalamiento con HP +/- paclitaxel en pacientes con CM HER2-positivo RH-, reportando tasas de RPc del 34.4% para HP y del 90% para HP + paclitaxel. (11) Actualmente se encuentran en curso dos grandes ECs: CompassHER2-pCR (NCT04266249) (12) y DECRESCENDO (NCT04675827), (13) en los cuales se evaluará el desescalamiento del esquema NA a HP + paclitaxel seguido de HP adyuvante por un año en caso de RPc o T-DM1, en caso de enfermedad residual. Otra de las líneas de investigación abiertas en este contexto es el papel de las nuevas moléculas, actualmente se encuentran estudios corriendo con pyrotinib (NCT03756064, Pyramid NCT04900311). (14,15)

Tratamiento adyuvante postneoadyuvancia

RPc

El tratamiento posterior a la NA con tratamiento anti-HER2 dependerá de la repuesta patológica. En el caso de lograr una RPc, se deberá continuar con terapia anti-HER hasta completar 18 aplicaciones totales. En la mayoría de los estudios donde se evaluó la terapia NA, se continuó con trastuzumab monoterapia independientemente del tratamiento utilizado en la primera fase (tabla 1). Sin embargo, existe evidencia de que el tamaño tumoral (cT3-4) y la presencia de ganglios positivos al momento del diagnóstico siguen siendo factores de mal pronóstico independientemente de RPc. (16) Adicionalmente, un análisis conjunto de 6 ECs donde se utilizó NA con terapia anti-HER (monoterapia o combinada) y alcanzaron RPc con HP, reportó menores tasas de recurrencia en los pacientes que continuaron adyuvancia combinada con HP, comparado con trastuzumab (H) como monoterapia. (17) Por lo tanto, las recomendaciones actuales del consenso de St. Gallen sugieren continuar con doble bloqueo HER2 hasta completar 1 año en pacientes de alto riesgo al momento del diagnóstico. (18,19)

Enfermedad residual

En la búsqueda de mejorar el pronóstico de los pacientes con enfermedad residual, se desarrolló el EC fase III KATHERINE, donde se evaluó el uso de T-DM1 vs. trastuzumab como tratamiento adyuvante posterior a la NA y enfermedad residual, reportando una disminución del riesgo de recurrencia del 50%. (20)

En este mismo escenario se encuentran en investigación el papel de tucatinib, un TKI de tercera generación que mostró actividad en la enfermedad avanzada multitratada (COMPASSHER2-RD NCT04457596), (21) y otro anticuerpo conjugado, trastuzumab-deruxtecan (DESTINY-Breast 05 NCT04622319). (22)

Tratamiento adyuvante

Debido a que de manera inicial el tratamiento anti-HER2 se estudió en el entorno adyuvante, se cuenta con extensa evidencia del beneficio del bloqueo HER, monoterapia o combinado, en ese escenario (tabla 2). En contraste con el escenario NA, trastuzumab como monoterapia es el único agente que ha mostrado beneficio contundente en el escenario adyuvante en combinación de QT con o sin antraciclinas. (23-27) La adición de pertuzumab está reservada para casos con ganglios positivos, conforme a los resultados a largo plazo del EC APHINITY. (28)

En cuanto a los estadios I, las directrices internacionales recomiendan como tratamiento primario la cirugía y continuar el tratamiento adyuvante con paclitaxel + trastuzumab. (5, 29, 30) La base de esta recomendación se basa, en primer lugar, en la falta de inclusión de los tumores T1a y T1b en los ECs de adyuvancia (tabla 2) y por otro lado, en los resultados del EC fase II APT, donde el desescalamiento de la QT adyuvante con paclitaxel + trastuzumab en pacientes con CM HER2-positivo EC I mostró un riesgo de recurrencia a <2% a 3 años y 7% a 7 años. (31, 32) En cuanto a los T1c, existe controversia, ya que estos pacientes fueron incluidos tanto en los ECs APT (31) como en KATHERINE, y aunque existe un beneficio de la adición de T-DM1 en caso de tumor residual (20) , existirá la duda de un sobretratamiento en caso de lograr RPc. Cabe mencionar los recientes resultados del EC fase II ATEMPT, en el que se comparó el tratamiento estándar para CM ECI HER2-positivo con paclitaxel + trastuzumab vs. T-DM1 por 17 ciclos, son concordantes con los mostrados en el ensayo APT y sin diferencia entre los brazos para SLE en el seguimiento a 3.9 años, pero con un perfil de toxicidad distinto, postulándose como una alternativa de tratamiento. (33)

Duración de la terapia anti-HER

La duración del tratamiento anti-HER actualmente se considera de un año (29, 30), pero la decisión inicial de este periodo fue establecida de manera arbitraria. (34) Es por esto que surge la incertidumbre de la disminución o extensión del bloqueo HER2. Existen múltiples estudios donde se ha evaluado la reducción del tratamiento adyuvante con trastuzumab a 6 meses o incluso 9 semanas, todos ECs de no inferioridad, con margen de seguridad diferente y esquemas de tratamiento distintos, lo que hace complicada su comparación directa (tabla 3). Un reciente metaanálisis de 6 ECs aleatorizados y 11,376 pacientes concluyó, de manera general, que la adyuvancia por un año de trastuzumab mejora la SLE y SG, pero sugiere que esquemas cortos pueden ser no inferiores en pacientes de bajo riesgo (RH+ y ganglios negativos) y podría considerarse como opción en centros con recursos limitados o en toxicidad cardiaca. (35)

En cuanto a la extensión del bloqueo HER2, el EC HERA evaluó la duración de trastuzumab adyuvante 1 vs. 2 años sin lograr demostrar el beneficio de un esquema alargado (36, 37). En un contexto diferente, el EC fase III ExteNET estudió la adición de neratinib, un TKI pan-HER irreversible, después de terapia anti-HER2 NA  estándar con trastuzumab, demostrando un beneficio de la adición de neratinib, pero restringido en el subgrupo de RH+ (SLE) y en RH+ y enfermedad residual (SLE y SG), con una toxicidad considerable, con una proporción de diarrea G3-4 que alcanzó un 40%. (38, 39) Las estrategias de escalamiento de dosis de neratinib y premedicación con loperamida han disminuido esta toxicidad. (40) Esta información podría ser suficiente para la adición de neratinib al tratamiento de pacientes con alto riesgo de recurrencia, sin embargo, se debe destacar que el tratamiento con pertuzumab NA y de T-DM1 en caso de enfermedad residual no era un estándar (38), lo que dificulta la incorporación de esta estrategia en los estándares de tratamiento actual.

Fig.1 Algoritmo para el manejo de CM temprano HER2-positivo de novo.

*Esquemas de quimioterapia: Doxorrubicina/epirrubicina + ciclofosfamida secuencial paclitaxel/docetaxel, carboplatino + docetaxel, carboplatino + paclitaxel,

+ 18 ciclos totales de trastuzumab +/- pertuzumab.

¶ 14 ciclos totales de T-DM1.

Tabla 1. Características de los principales ensayos clínicos con bloqueo HER2 y quimioterapia neoadyuvante.

Tabla 2. Características de principales ensayos clínicos con bloqueo HER2 y quimioterapia adyuvante.

Tabla 3. Características de principales ensayos clínicos que exploran duración de adyuvancia trastuzumab.

Abreviaturas:

CM: Cáncer de mama; SG: Supervivencia global; SLE: Supervivencia libre de enfermedad; SLED: Supervivencia libre de enfermedad a distancia, RPc: Respuesta patológica completa; NA: Neoadyuvante; ECs: Ensayos clínicos; HP: Trastuzumab + pertuzumab; EC: Ensayo clínico; RH+: Receptores hormonales positivos; ypT0 /is ypN0: Ausencia de cáncer invasivo en los ganglios de mama y axilares, independientemente del carcinoma ductal in situ; RH: Receptores hormonales; P: Pertuzumab; H: Trastuzumab; QT: Quimioterapia; AC: Doxorrubicina + ciclofosfamida; CMF: Ciclofosfamida-metotrexate-5FU; D: Docetaxel; DC: Docetaxel + carboplatino; DD: Dosis densas; EC: Epirrubicina + ciclofosfamida; FEC: Fluoracilo (5FU), epirrubicina-ciclofosfamida; K: Trastuzumab-emtansina; L: Lapatinib; LA: Localmente avanzado; NR: No reportado; SD: Sin diferencia; T: Paclitaxel; TC: Paclitaxel + carboplatino.

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Dra. Cynthia Villareal Garza
Oncólogo Médico
Monterrey, Nuevo León, México

Dra. Daniela Vázquez Juárez
Oncólogo Médico
Monterrey, Nuevo León, México

 Código de aprobación: M-MX-00003163.

Gracias al apoyo educativo de Roche México.