Introducción

Hablar de la bendamustina es hablar de historia, y esta se remonta a 1960, cuando se crea una droga con 2 funciones: una, con las características de un agente alquilante, y la otra como análogo de purina, creada por el Instituto para la Microbiología y Terapia Experimental en Jena, en la República Democrática de Alemania del Este, por Ozegowski.

La bendamustina causa daño al DNA llevando a la muerte celular por varias vías, incluyendo apoptosis y catástrofe mitótica; incluso pacientes refractarios a otros alquilantes y pacientes multitratados, pueden ser sensibles a la bendamustina, ya que demostró no tener ninguna reacción cruzada con otros alquilantes.

Tiene efecto contra varios tipos de linfomas. Siendo por primera vez comercializada en Alemania en 1970 y aprobada para el tratamiento de linfoma No Hodgkin indolente, leucemia linfocítica crónica y Mieloma Múltiple (1, 2, 3).

Analizaremos ahora el uso de bendamustina en diferentes tipos de linfomas.

Linfoma Folicular

Actualmente se considera como primera línea de tratamiento en combinación con un anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab), con o sin mantenimiento. También se puede utilizar como terapia de rescate.

Como primera línea, tenemos el estudio StiL NHL 1-2003, donde se incluyen varios pacientes con LHN, así como también macroglobulinemia del Waldenström, comparando bendamustina (90 mg/m², días +1+2) /rituximab (375 mg/m²) B/R vs. R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y doxorrubicina). Los resultados demostraron supervivencia libre de progresión (SLP) de 69.5 meses en el grupo de B/R vs. 31.2 meses en el grupo del R-CHOP, con una p=<0.001. Haciendo subdivisiones entre los diferentes tipos de LNH, reportando una SLP en folicular mejor BR vs. R-CHOP (p= 0.072); Linfoma del Manto BR mejor vs. R-CHOP (p= 0.0044); Linfoma de la zona marginal BR mejor que CHOP-R (p= 0.3249); Waldenström BR mejor que R-CHOP (p= 0.0033). Así como un menor grado de complicaciones infecciosas en BR vs. R-CHOP. Con este estudio se concluye que BR mejora el periodo libre de progresión, brinda mejores tasas de respuestas completas e incrementa el tiempo para el siguiente tratamiento en Linfoma folicular, Manto y Waldenström. Sin mayor incremento de neoplasias secundarias ni diferencias en la supervivencia global (4).

Estudio BRIGHT

Este estudio compara BR vs. R-CHOP/R-CVP en primera línea en linfomas indolentes o Linfoma del Manto. Siendo un estudio de no inferioridad. Dentro de los subtipos de linfomas se estudiaron: Linfoma de la zona marginal: 46; Linfoma del Manto:  74; Linfoplasmocítico: 11; linfa folicular: 314; 2 subtipos desconocidos; con un total de: 447 pacientes. Estos se dividieron en: 224 brazo de BR y 223 terapias estándar R-CHOP/R-CVP. Los resultados fueron: Respuestas completas BR: 21% vs. 25% R-CHOP/R-CVP; Respuestas globales: 97% para BR y 91% R-CHOP/R-CVP; mayor toxicidad hematológica y alopecia en el grupo R-CHOP vs. BR.

En cuanto a los subgrupos RC: folicular 28% BR vs. 25% estándar; Linfoma de la zona marginal 30% BR vs. 25% terapia estándar; Linfoplasmocítico BR ninguno vs. 17% estándar; Linfoma del Manto 50% BR vs. 27% estándar. De esta manera BR demostró su no inferioridad vs. terapia estándar R-CHOP/R-CVP, así como menor grado de toxicidad, mejor calidad de vida y costos. La SLP fue de 65 meses BR y 55 meses para estándar. Sin diferencias en la supervivencia global y en neoplasias secundarias (5).

Estudio PRIMA

Este estudio evalúa el mantenimiento con rituximab, demostrando el beneficio del mantenimiento en linfoma folicular con el esquema R-CHO/R-CVP de primera línea. El mantenimiento con una duración de 2 años a dosis de R 375 mg/m², cada 8 semanas por 2 años. El objetivo primario del estudio fue la SLP. Con un seguimiento de 36 meses, la SLP fue del 74.9% en el grupo de mantenimiento con rituximab vs. 57.6% en el grupo sin mantenimiento, con una p= <0.0001. Sin embargo, no hubo diferencias en la supervivencia global (6).

Estudio GALLIUM

Este estudio se realizó en pacientes con linfomas indolentes en primera línea utilizando quimios (CHOP, CVP o bendamustina), obinutuzumab o rituximab, con un mantenimiento posterior por 2 años con obinutuzumab o rituximab. Al hacer el análisis global no hubo diferencia significativa entre los grupos de obinutuzumab y rituximab para SLP o supervivencia global; sin embargo, al hacer el subanálisis por subgrupos, el único que tuvo impacto fue el grupo de bendamustina, rituximab/obinutuzumab, con una p= 0.0062, así como un mayor número de pacientes con enfermedad mínima residual negativa con obinutuzumab/bendamustina del 92.5%, rituximab/bendamustina del 89.6%, en comparación con los otros grupos. Sin embargo, el grupo de obinutuzumab demostró discretamente un incremento de las complicaciones infecciosas (7).

Estudio StiL NHL7-2008

En este estudio se realizó un análisis comparativo de la eficacia y seguridad de 4 años vs. 2 años de mantenimiento con rituximab posterior al tratamiento con bendamustina/rituximab. Demostrando que no hay diferencia significativa entre 2 y 4 años de mantenimiento. Es por ello que se continúa dando 2 años de mantenimiento con la combinación de R-CHOP, sin diferencias en la supervivencia global.

Ahora en el grupo de bendamustina/rituximab se demostró un beneficio con el mantenimiento con rituximab (8).

Estudio GADOLIN

Este estudio nos habla de los linfomas indolentes, decaídos y refractarios rescatados con bendamustina/+- obinutuzumab en el grupo que fue refractario a rituximab. Obinutuzumab se utilizó a dosis de 1000 mg, días 1, 8 y 15, ciclo 1 y ciclo 2-6; aplicación en el día 1 de 1000 mg. Bendamustina a dosis de 90 mg/m² días 1 y 2, ciclos 1-6. En este estudio se demostró la efectividad de la combinación bendamustina/obinutuzumab en pacientes recaídos y con refractaria a rituximab. En el grupo de la combinación, la SLP no se había alcanzado y en el de monoterapia fue de 14.9 meses. Siendo el efecto adverso más común la neutropenia, seguido de trombocitopenia y anemia en la combinación. En este estudio se demostró que la bendamustina es eficaz en pacientes que habían sido tratados e incluso en aquellos con refractariedad, como droga sola y en combinación con obinutuzumab (9).

Linfoma del Manto

La bendamustina tiene indicación en pacientes no candidatos a quimioterapia intensiva (dosis altas de citarabina o Hiper CVAD).

Estudio StiL NHL1-2003

Demostró que en Linfoma del Manto la combinación BR fue superior a CHOP-R, con un p= 0.0001 para el BR. Como se demuestra en la gráfica a continuación (4).

Estudio BRIGHT

En este estudio se valoró la combinación de BR, R-CHOP, R-CVP en primera línea en linfomas indolentes y en Linfoma del Manto. En este último grupo se obtuvieron respuestas completas del 51% en el grupo de BR vs. 30% en el grupo R-CHOP y 14% en el grupo de R-CVP. Con una SLP a 5 años del 39.7% en el grupo BR vs. 14.2% en el grupo R/CHOP, R/CVP con una p=0.0035. En la combinación BR para Manto no se demostró beneficio el mantenimiento con rituximab (10).

En un análisis de calidad de vida comparando BR vs. R-CHOP/R-CVP, se reportó que la calidad de vida es incluso mejor en el grupo de la bendamustina, en comparación con los otros esquemas (11).

También incluimos la actualización del estudio BRIGHT, donde se da seguimiento a 72 meses a los pacientes con linfomas indolentes y linfomas del Manto, demostrando que la SLP en el grupo de BR es mucho mejor que las del R-CHOP/R-CVP.

Conclusión

Dentro del análisis realizado en los diferentes subtipos de linfomas, así como en primera, segunda línea y en algunos casos en linfomas refractarios, se demostró que la bendamustina es una droga efectiva, sola o en combinación con un anti-cD20.

Es por ello que podemos concluir que la bendamustina es una droga eficaz y no tan tóxica para el tratamiento de los linfomas, que además es tolerado por ancianos y que no merma su calidad de vida; además de presentar menores toxicidades que otras combinaciones. Concluyendo que: “lo que funciona, persevera en el tiempo”.

Dra. Nidia P. Zapata Canto

Hematología

Instituto Nacional de Cancerología/Medica Sur

Bibliografía:

1. Keating MJ, Bach C, Yasothan U, Kirkpatrick P. Nat Rev Drug Discov. 2008 Jun;7(6):473-4.
2. Moskowitz ABendamustine: a bridge to longer term solutions in heavily treated Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013 Nov;54(11):2339-40.
3. Cheson BD1, Rummel MJ.Bendamustine: rebirth of an old drug.J Clin Oncol. 2009 Mar 20;27(9):1492-501
4. Rummel MJ, Niedrere N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2013; -6736(12)61763-2
5. Flinn IW1, van der Jagt R, Kahl BS, Wood P, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52
6. Gilles Salles, John Francis Seymour, Fritz Offner, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2010; 377:42-51
7. Marcus R1, Davies A1, Ando K1, Klapper W1, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma.N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1331-1344
8. Rummel M, Buske C, Herenstein B, et al. Four Versus Two Years of Rituximab Maintenance (R-maintenance) Following Bendamustine Plus Rituximab (B-R): Initial Results of a Prospective, Randomized Multicenter Phase 3 Study in First-Line Follicular Lymphoma (the StiL NHL7-2008 MAINTAIN study). ASH 2017
9. Sehn LH1, Chua N2, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1081-1093
10. Flinn IW1, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. 2014 May 8;123(19):2944-52.
11. John M. Burke, Richard H.C. van der Jagt, Brad S. Kahl, et al. Differences in Quality of Life Between Bendamustine-Rituximab and R-CHOP/R-CVP in Patients With Previously Untreated Advanced Indolent Non- Hodgkin Lymphoma or Mantle Cell Lymphoma .Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2016 Apr;16(4):182-190.e1
12. Ian W. Flinn, MD, PhD1; Richard van der Jagt, MD2; Brad Kahl, et al.First-Line Treatment of Patients With Indolent Non-Hodgkin Lymphoma or Mantle-Cell Lymphoma With Bendamustine Plus Rituximab Versus R-CHOP or R-CVP: Results of the BRIGHT 5-Year Follow-Up Study . J Clin Oncol 2019, 37;