La primera vez que acudí a un congreso ASCO fue en mayo del 2002. En aquel entonces, cursaba el segundo año de la residencia en oncología médica. En esos tiempos, el acceso a la información era más limitado y lento; no existían muchas de las “plataformas” que, al día de hoy, transmiten la información prácticamente en tiempo real. Recuerdo perfectamente que acudí a una plática de adyuvancia en cáncer de mama; el ponente era el Dr. Eric P. Winer. Casi al final de la sesión, proyectó una diapositiva con el diseño del estudio CALGB9741/INT 9741; no presentó resultados, esos serían presentados en SABCS 2002 y posteriormente publicados en el 2003 1. El Dr. Winer describió brevemente el diseño (factorial 4×4 incluyendo un brazo de monodroga secuencial, etc.) y, acto seguido, se enfocó en hablar de las bases (v.g. hipótesis de Norton-Simon, crecimiento/curva de Gompertz, nadir de la neutropenia, etc.) que sustentaban la idea de que las dosis densas podían ser superiores a un esquema tradicional.
Apasionado de los modelos que sirvieron en décadas pasadas para sustentar el desarrollo de los tratamientos oncológicos con quimioterapia, esos 3 o 4 minutos, escuchando al Dr. Eric P. Winer hablar acerca de las bases de la quimioterapia y las dosis densas, fueron lo más cercano a un momento de “iluminación” (utilizar la expresión “la cabeza me explotó” sería inadecuado y decir que fue una “epifanía” sería un exceso). De forma inicial, al ver que el diseño del estudio CALGB9741/INT 9741 tenía dos brazos con monoterapia secuencial, pensé, erróneamente: “están tirando a la basura la hipótesis de Goldie-Coldman y las bases de la poliquimioterapia”; tardé varios minutos en ordenar las ideas. Ese momento de asombro, sorpresa y confusión solo lo podría comparar a la primera vez que escuché a Joan Massagué hablar de la biología molecular del cáncer; curiosamente, en el mismo año, 2002).
Publicaciones subsecuentes 2,3, a lo largo de los siguientes años, confirmaron la reducción en el riesgo de recurrencia, así como el incremento en la supervivencia global cuando se utilizan dosis densas adyuvantes en pacientes con cáncer de mama (para fines de este escrito, hablamos del modelo “puro”, independientemente del uso de paclitaxel semanal que, de forma ortodoxa, no corresponde a una dosis densa, esa es otra discusión).
El modelo teórico en el que se sostiene el concepto de dosis densas es “aplicable” para situaciones de tratamiento adyuvante y micrometástasis; en el otro extremo, es decir, para enfermedad metastásica, localmente avanzada o temprana (no operada), el uso de dosis densas carece de sustento y evidencia sólida. Más allá de los modelos y la evidencia, es habitual que en oncología se utilicen dosis densas de forma indistinta en el contexto de adyuvancia o neoadyuvancia; es probable que esto se deba a que muchas de las guías de tratamiento refieren, con vaguedad, que los esquemas de tratamiento utilizados en adyuvancia y neoadyuvancia son “intercambiables”. Quizás esto sea factible en muchos de los casos; no obstante, pensar que todos los esquemas son intercambiables es una visión un tanto superficial.
Revisemos algunas guías. Las guías NCCN para el tratamiento del cáncer de mama (versión 2.2026 – February 27, 2026; disponibles en: https://www.nccn.org/guidelines/category_1) refieren que los esquemas de adyuvancia y neoadyuvancia se pueden usar en ambos escenarios; entre los esquemas de quimioterapia que recomiendan están las dosis densas. Cuando se revisa la referencia en la que se sustenta la recomendación, encontramos el estudio de adyuvancia CALGB9741/INT 9741 1. Las guías ESMO en cáncer de mama igualmente comentan la posibilidad de intercambiar esquemas, así como el uso de dosis densas; la referencia para sustentar la recomendación es un metaanálisis de dosis densas adyuvante en cáncer de mama 2,4.
En el tercer escenario, una revisión sistemática y metaanálisis publicada hace unos años ha sido utilizada por algunas guías de tratamiento para considerar las dosis densas neoadyuvantes como un estándar. Si bien la publicación comenta cuál es el subtipo que potencialmente más se podría beneficiar del uso de dosis densas, sus conclusiones son genéricas y no es claro especificar al escenario (adyuvancia/neoadyuvancia) donde las dosis densas podrían ser de utilidad. Revisando el estudio encontramos que se incluyeron 27 publicaciones: 16 publicaciones en el escenario adyuvante y 9 publicaciones en neoadyuvancia (excluyo dos publicaciones por estar en idioma chino). Si evaluamos solo los estudios en neoadyuvancia, encontramos que 8/9 publicaciones fallaron en demostrar que las dosis densas son superiores al brazo control; un estudio reportó un incremento en la tasa de respuestas en el brazo de dosis densas; sin embargo, eso no se tradujo en un incremento en la supervivencia libre de recurrencia o supervivencia global versus un tratamiento estándar. De los 9 estudios, solo uno demostró que las dosis densas eran superiores versus el brazo control; aunque los resultados se deben tomar con cautela, ya que los pacientes en el brazo control recibieron una dosis 30%-40% menor de taxano y antraciclina durante la neoadyuvancia versus el brazo con dosis densas. En resumen, de 9 estudios, solo tenemos uno con aparente beneficio de dosis densas versus 8 estudios negativos 5. Otro metaanálisis reportó un incremento en la tasa de respuestas patológicas en tumores con baja expresión de receptores hormonales con el uso de dosis densas neoadyuvantes; sin embargo, eso no se tradujo en un beneficio clínico, ya que no se observaron diferencias en la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global 6.
Más allá de la clínica y los estudios, regresemos a las bases de la oncología 7 para entender el potencial beneficio de las dosis densas en el escenario de enfermedad micrometastásica (adyuvancia) versus enfermedad macroscópica (neoadyuvancia). A diferencia de los modelos de crecimiento/eliminación exponencial y/o logarítmico, que suceden más de forma teórica y excepcionalmente en algunas neoplasias (v.g. modelo de Skipper-Schabel-Wilcox en leucemia murina, más cercanos a neoplasias hematológicas), en realidad los tumores sólidos tienen una curva de crecimiento gompertziano. Esa curva sigmoidea (S) implica una relación inversamente proporcional: a mayor carga tumoral, menor tasa o fracción de crecimiento (enfermedad macroscópica); por el contrario, a menor tamaño, mayor tasa o fracción de crecimiento (enfermedad microscópica). Es aquí donde aparece el modelo de Norton-Simon que, palabras más, palabras menos, nos dice que, si los tumores tienen un crecimiento gompertziano, entonces la cinética tumoral es diferente en enfermedad macroscópica versus microscópica (crecimiento acelerado), y por lo tanto la eficacia del tratamiento es inversamente proporcional al tamaño tumoral y directamente proporcional a la cinética de crecimiento (menor tamaño tumoral = enfermedad micrometastásica = crecimiento acelerado = mayor eficacia de la quimioterapia).
A lo anterior solo hace falta agregar la última variable del modelo de dosis densas: cuando aplicamos un tratamiento cada 3 semanas, existe una fase de repoblación tumoral entre un ciclo y otro, y es aquí donde las dosis densas, al acortar el intervalo entre una aplicación y otra, más allá de la cinética de crecimiento, eliminan la llamada fase de repoblación tumoral, facilitando el “aclaramiento” de células neoplásicas (enfermedad micrometastásica). En el extremo opuesto, cuando se utilizan dosis densas neoadyuvantes, el modelo de Norton-Simon nos explica nuevamente la baja posibilidad de ser más eficaz que una terapia estándar: tumor primario presente = menor tasa de crecimiento = menor eficacia.
En pocas palabras, las dosis densas son un modelo útil en el espectro de enfermedad microscópica, cuando está presente una fase de crecimiento acelerado. Desde luego que los modelos son más complejos de lo que yo acabo de comentar. Más allá de una descripción reduccionista de la biología del cáncer y las bases del tratamiento del cáncer con quimioterapia, es un hecho que el modelo de dosis densas adyuvantes en cáncer de mama está validado. En el contexto neoadyuvante, la información disponible es limitada y, en general, los estudios son negativos, lo que confirma el modelo de Norton-Simon.
La discusión acerca del uso de dosis densas neoadyuvantes en cáncer de mama es un tema que difícilmente estará presente en los foros oncológicos; la aparición de biomarcadores y el “encanto” de nuevos fármacos desplazarán la discusión en otro sentido (personalmente, me parecería interesante y enriquecedor conocer el racional para seleccionar AC a dosis densas neoadyuvante en el estudio DESTINY-BREAST 8).
Al día de hoy, no encuentro argumentos sólidos (estudios clínicos y/o modelos teóricos) para considerar el uso rutinario de dosis densas en cáncer de mama más allá del terreno adyuvante. Lo anterior no significa que las dosis densas como tratamiento neoadyuvante sean deletéreas; todo indica que la eficacia es la misma que un esquema estándar, aunque implica un incremento en el costo del tratamiento (uso de factores estimulantes de granulocitos + eritropoyetinas). Quizás la única ventaja (relativa) de las dosis densas neoadyuvantes sería acortar el tiempo entre el inicio del tratamiento sistémico y la cirugía.
Más allá de los resultados obtenidos con dosis densas adyuvantes en cáncer de mama, es un hecho que este modelo de tratamiento no es efectivo en el control de la enfermedad micrometastásica en otras neoplasias (v.g. quimioterapia adyuvante en sarcomas de tejidos blandos). Interesantemente, existen algunas excepciones del potencial beneficio del uso de dosis densas en escenarios no adyuvantes (v.g. MVAC en cáncer de vejiga, VAC-IE en sarcoma de Ewing o CHOP en linfomas); sin embargo, eso es tema de otro escrito.
¿Los modelos antiguos se pueden adaptar al presente? Sí y no. Recordemos un hecho histórico para ejemplificar. En 1962, la NASA realizó el primer vuelo espacial tripulado de los Estados Unidos dentro del proyecto Mercury. Uno de los problemas a resolver fue la transición de una órbita elíptica a una trayectoria parabólica y poder garantizar el reingreso a la Tierra de la cápsula espacial; el ordenador IBM de esos tiempos aportaba datos en los que no necesariamente todos confiaban al 100% debido a ciertas inconsistencias. Para resolver el problema, se apoyaron en el método de Euler (200 años de antigüedad). En pocas palabras, manualmente y paso a paso, corroboraron los datos (una adaptación de la historia se puede ver en la película Hidden Figures de 2016).
Ahora bien, regresando a la oncología. Las bases sobre las que se desarrollaron los tratamientos con citostáticos fueron concebidas antes de este siglo; en muchas de las situaciones son inadecuadas para entender y desarrollar la oncología médica moderna. Sin embargo, aún existen muchos escenarios en los que son de utilidad e, incluso, los aplicamos de forma indirecta, sin darnos cuenta, en el día a día, en cada ocasión que seleccionamos un tratamiento con citostáticos.
Al final, más allá de las bases de la oncología médica, la neoadyuvancia y las dosis densas, bastaría con que cada oncólogo médico tuviera su “momento de iluminación”.
Referencias.
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