De acuerdo con la definición del NCI (National Cancer Institute, por sus siglas en inglés), el sobretratamiento se refiere a: “Tratamiento innecesario de una afección que no es potencialmente mortal o que nunca provocaría síntomas. El sobretratamiento puede causar problemas y efectos secundarios perjudiciales. Es posible que el sobretratamiento sea el resultado de un sobrediagnóstico, el cual ocurre cuando, en un examen de detección del cáncer, se encuentra una lesión que podría haber desaparecido por sí sola o no haber originado problemas” ^[1]. Esta definición tiene mucho sentido en algunas neoplasias de comportamiento “indolente”, como ciertos linfomas de bajo grado o pacientes de edad muy avanzada con cáncer de próstata o mama, por citar algunos ejemplos. Otro enfoque sería considerar qué hacer con aquellos pacientes a quienes se debe ofrecer un tratamiento, pero donde la certeza del beneficio es incierta y existe una alta posibilidad de que el tratamiento no aporte mucho en comparación con el “estándar” previo, a pesar de contar con supuestos biomarcadores para guiar una opción terapéutica.

Para fines de este escrito, el sobretratamiento se enfoca en el uso de tratamientos sistémicos en esta época de medicina personalizada y terapia blanco o equivalente, en pacientes con tumores sólidos.

Empecemos con lo evidente. El cáncer de pulmón representa uno de los mejores ejemplos de los avances de la oncología a lo largo de las últimas décadas, basados en una correcta clasificación molecular de la enfermedad, la identificación de blancos terapéuticos y fármacos eficaces disponibles. Veamos algunos ejemplos: la mediana de supervivencia global (SG) en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado en la década de los noventa del siglo pasado era menor a 12 meses ^[2]. Hoy día, con los avances disponibles y la aparición de nuevos fármacos, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con cáncer de pulmón avanzado ALK positivo y tratamiento con lorlatinib muestra que la SLP a 5 años es del 60% ^[3], un “salto al estilo Bob Beamon” en comparación con los resultados del siglo pasado. Otro ejemplo se puede observar en pacientes con cáncer de pulmón operado y mutación EGFR positiva; en este contexto, el uso de osimertinib adyuvante versus placebo determinó que el porcentaje de pacientes libres de enfermedad o muerte a 24 meses fue de 90% frente a 44% con placebo ^[4].

En el otro extremo, existen algunos tratamientos que demuestran un “beneficio limitado”, ya sea porque el comparador es muy efectivo y/o el tratamiento experimental no es tan eficaz como suponemos y/o no contamos con el mejor de los biomarcadores, entre muchas posibilidades. Algunos ejemplos: cuando analizamos el uso de quimioterapia más trastuzumab versus quimioterapia más doble bloqueo anti-Her2 en el contexto de adyuvancia en cáncer de mama (Her2 positivo), podemos ver a tres años una supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS, por sus siglas en inglés) en la población con ganglios positivos del 92% con el doble bloqueo versus 90.2%, sin impacto en SG ^[5,6]. Otro ejemplo de interés académico, en pacientes con cáncer de mama y receptores hormonales positivos; de acuerdo con las últimas publicaciones, el uso de iCDK adyuvante por 2 años versus solo hormonoterapia mejora la IDFS de 76% a 83.6%, con una Δ de 7.6% ^[7].

Cuando me formé como oncólogo médico, la ganancia en SG, SLP o supervivencia libre de enfermedad (SLE) se medía en semanas o pocos meses; eso era lo que se podía hacer y era el camino a seguir. Todos defendíamos ganancias de pocos meses que aquellos médicos que no eran oncólogos difícilmente podían entender. Comúnmente se decía que la ganancia de pocos meses en cada SLP se sumaba a las líneas de tratamiento subsecuentes y eso, al final, impactaba en la SG; se trataba de una especie de “guerra urbana” en la que se avanza casa por casa. Todo esto hasta la aparición de la llamada terapia blanco o dirigida, los nuevos biomarcadores, clasificaciones moleculares, NGS, etcétera. Hablamos de una época en que emerge la idea de poder seleccionar al paciente ideal, el mejor biomarcador, el mejor fármaco para obtener el máximo beneficio, la menor toxicidad y, con una adecuada selección, evitar tratar a aquellos que no se beneficiarían de un fármaco determinado. Esa promesa de medicina moderna y personalizada se concretó en muchos tumores, pero en muchos otros, estamos lejos de la promesa de un “tratamiento prometido”.

Ahora bien, dejemos de lado los problemas de acceso, el costo de los tratamientos (el “driver” más importante y el principal “cuello de botella” para los pacientes en el mundo real) y las dificultades que enfrentan los diferentes sistemas de salud pública; pensemos por un momento que contamos con un sistema de salud en donde el acceso es universal para todos, no hay restricciones y todos los pacientes recibirán el mejor tratamiento sistémico disponible. En este escenario, ¿estamos contentos con los resultados obtenidos en los diferentes ensayos clínicos actuales en esta época de medicina personalizada? ¿No existen pacientes que estén recibiendo un sobretratamiento?

¿Cómo medir qué pacientes sí y qué pacientes no se benefician de un tratamiento? Contamos con diversas ideas y conceptos. Uno que podría ayudarnos es el número de pacientes a tratar o NTT. Con los ensayos clínicos citados anteriormente, podríamos obtener algunas ideas del beneficio clínico y el sobretratamiento. En pacientes con cáncer de mama Her2 positivo y tratamiento adyuvante, el NTT para que un paciente se beneficie (IDFS) con doble bloqueo anti-Her2 sería estimado en +/- 36 pacientes, mientras que en el contexto del uso de iCDK adyuvante en cáncer de mama con receptores hormonales positivos, el beneficio con base en el NTT es de +/-16. Ahora bien, en el otro extremo, si esto lo comparamos con osimertinib adyuvante, veremos que el NTT para SLE/SG a 24 meses es de +/-2.8, o en el caso de lorlatinib y la SLP/SG a 60 meses es de +/-1.9. Dicho de una forma “simple o burda”, pensemos que, de cada 36 pacientes que reciben doble bloqueo anti-Her2, 35 están siendo sobretratados; de cada 16 pacientes que reciben tratamiento con un iCDK por dos años, estamos sobretratando a 15; en el otro extremo, en el caso de cáncer de pulmón con EGFR mutado, el uso de osimertinib adyuvante demostró que prácticamente, uno de cada tres se beneficia, mientras que con lorlatinib es casi uno de cada dos. Para cada una de las diferentes neoplasias y tratamientos disponibles, podríamos hacer un análisis de NTT y determinar el potencial beneficio. Lamentablemente, este simple valor no es suficiente para determinar quién sí y quién no debe recibir un tratamiento; la evaluación es más compleja que un simple número.

Desde el punto de vista ético, los pacientes deben recibir siempre la mejor opción terapéutica disponible en cada país, siempre basándose en las características únicas de cada caso y en la evaluación del médico tratante. No pretendo con este escrito hacer una evaluación del potencial beneficio de un tratamiento basado en variables económicas, costos o acceso a tratamientos; lo que pretendo en realidad es generar una discusión clínica acerca de los potenciales beneficios clínicos de un tratamiento basado en biomarcadores y la llamada terapia blanco, la cual posiblemente sea en muchas ocasiones una opción “limitada”, exponiendo a muchos pacientes a una toxicidad y deterioro en la calidad de vida innecesarios. En el fondo, pareciera ser que, en muchos casos, estamos sobretratando a los pacientes con ciertas enfermedades (y etapas) oncológicas dentro del contexto de la llamada terapia blanco y la medicina personalizada.

Es evidente que, en muchas neoplasias, no contamos con biomarcadores y tratamientos adecuados, y nos estamos quedando muy lejos de lo que algunos consideran un tratamiento innovador y altamente eficaz. En pocas palabras, muchos de nuestros pacientes a quienes les decimos que están recibiendo el mejor tratamiento disponible en el país o el mundo, en realidad, solo están recibiendo un tratamiento sin un beneficio real en comparación con el tratamiento comparador o el estándar previo, y eso solo cambiará cuando seamos capaces de desarrollar mejores biomarcadores y fármacos.

Para muchos pacientes, la medicina personalizada es más una promesa que una realidad.

Citas:

1. NCI Dictionaries [internet]. Bethesda, MD: National Cancer Institute; [acceso el  01 agosto 2024]. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/overtreatment
2. Crino L, Clerici M, Figoli F et al. Chemotherapy of advanced non-small-cell lung cancer: A comparison of three active regimens. A randomized trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research (GOIRC). Ann Oncol 1995; 6: 347-53.
3. Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 17):LBA8503.
4. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020;383:1711-1723.
5. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131. doi: 10.1056/NEJMoa1703643. Epub 2017 Jun 5.
6. Piccart M, Procter M, Fumagalli D, de Azambuja, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years’ Follow-Up. J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1448-1457. doi: 10.1200/JCO.20.01204. Epub 2021 Feb 4.
7. Rostogi P, O’Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy for Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative, High-Risk Early Breast Cancer: Results From a Preplanned monarchE Overall Survival Interim Analysis, Including 5-Year Efficacy Outcomes. J Clin Oncol 2024;42(9):987-993.

Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México