La combinación sotorasib + panitumumab mejora los resultados clínicos frente al tratamiento estándar, el 90% de los pacientes desarrolló alteraciones genómicas emergentes que podrían generar nuevas resistencias

Se presentaron los resultados del estudio fase III CodeBreaK 300, que evaluó la eficacia y las resistencias emergentes de la combinación de sotorasib (inhibidor de KRAS G12C) y panitumumab (anticuerpo monoclonal anti-EGFR) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación KRAS G12C. Aunque la terapia combinada mostró beneficios clínicos frente al tratamiento estándar, se detectaron nuevas alteraciones genéticas en la mayoría de los pacientes que podrían comprometer su efectividad a largo plazo.

En el análisis se incluyeron pacientes que presentaban muestras de plasma pareadas, recolectadas al inicio del tratamiento y al momento de la progresión de la enfermedad. Las muestras fueron evaluadas mediante la prueba de ADN tumoral circulante (ctDNA, por sus siglas en inglés), que analiza 753 genes. Solo se consideraron alteraciones genéticas ausentes al inicio, pero presentes en la progresión, con el objetivo de identificar mutaciones adquiridas que podrían estar asociadas con resistencia al tratamiento.

El estudio evaluó a 99 pacientes, con una mediana de edad de 62 años, y un 48% de mujeres. De ellos, 32 fueron tratados con sotorasib 960 mg más panitumumab (60% de la población con intención a tratar), 33 con sotorasib 240 mg más panitumumab (62%), y 34 con tratamiento estándar, trifluridina-tipiracilo o regorafenib (63%).

En total, el 90% de los pacientes presentó al menos una alteración genómica emergente probablemente patogénica durante la progresión.

El tiempo medio hasta la progresión fue de 3.8 meses en el grupo sotorasib 960 mg + panitumumab, 3.6 meses en el grupo sotorasib 240 mg + panitumumab, y 2.0 meses en el grupo con tratamiento estándar.

Entre las mutaciones emergentes más frecuentes se encontraron TP53 (34%), DNMT3A (17%), ERBB2 (12%) y LRP1B (11%), todas vinculadas con rutas clave como la señalización de receptores tirosina quinasa (RTK), el control del ciclo celular, la metilación del ADN y la respuesta al daño genético.

Asimismo, se observaron variaciones emergentes en el número de copias del gen KRAS (CNVs, por sus siglas en inglés), con una media de 4.18 en el grupo sotorasib 960 mg, 4.24 en el grupo sotorasib 240 mg y 2.05 en el grupo con tratamiento estándar. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p = 0.007). Las CNVs emergentes de KRAS estuvieron presentes en el 40.6% de los pacientes en el grupo sotorasib 960 mg + panitumumab, en el 36.4% del grupo sotorasib 240 mg + panitumumab y en solo el 14.7% del grupo con tratamiento estándar.

De forma exclusiva en los grupos tratados con soto+pani, se identificaron alteraciones emergentes en ALK (7 casos) y KMT2D (4 casos). Además, los tres pacientes evaluables que presentaron respuesta parcial al tratamiento en el grupo sotorasib 960 mg + panitumumab mostraron mutaciones en DNMT3A, junto con otras alteraciones emergentes diversas.

Los investigadores concluyen que la desregulación de las vías de metilación del ADN, la señalización por RTK y las amplificaciones de KRAS podrían desempeñar un papel fundamental en la resistencia adquirida a esta combinación terapéutica.

Fuente consultada:

Biomarkers of emergent resistance to sotorasib plus panitumumab in KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) from the randomized, phase 3 CodeBreaK 300 study. Abstract #3540, presentado en el marco de la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO®) de 2025, Chicago, IL, EE.UU.