Los doctores Roberto Paz-Manrique, Joseph Pinto y Henry Gómez Moreno de Perú han publicado en la última edición de JCO Precision Oncology¹, un artículo de revisión narrativa relacionado con un nuevo tratamiento que está revolucionando el panorama terapéutico en distintos tipos de cáncer. En esta oportunidad, el texto explora el papel de los conjugados de anticuerpos y fármacos en el cáncer de mama.

Los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADCs, por sus siglas en inglés) son un avance significativo en la terapia contra el cáncer, fusionando precisión dirigida con citotoxicidad. El concepto, introducido por Paul Ehrlich a principios de 1900, ha evolucionado con los avances en bioingeniería y biología del cáncer. Los ADCs consisten en un anticuerpo monoclonal, un enlace y una carga citotóxica, diseñados específicamente para dirigirse a los antígenos de las células tumorales mientras minimizan el daño al tejido sano. Se internalizan a través de endocitosis, liberando el agente citotóxico dentro del lisosoma, lo que también puede afectar a las células tumorales adyacentes, un fenómeno conocido como efecto vecino (efecto bystander como se le conoce en habla inglesa).

El desarrollo de los ADCs ha progresado a través de varias generaciones, cada una mejorando la anterior. La primera generación, ejemplificada por gemtuzumab ozogamicina, enfrentó desafíos como la inmunogenicidad y la baja potencia. La segunda generación, que incluye trastuzumab emtansina (T-DM1), demostró una eficacia mejorada en el objetivo del cáncer de mama HER2-positivo, reduciendo la toxicidad en comparación con la quimioterapia tradicional. La tercera generación, representada por trastuzumab deruxtecan (DS-8201), presenta estabilidad y potencia mejoradas, tratando eficazmente el cáncer de mama HER2-positivo, incluso en casos resistentes.

Los ADCs se caracterizan por sus enlaces, que pueden ser escindibles o no escindibles, lo que influye en la liberación de la carga citotóxica. Los enlaces escindibles responden a condiciones fisiológicas específicas, mientras que los enlaces no escindibles permanecen intactos hasta ser internalizados por las células objetivo. El mecanismo de acción implica la internalización del complejo ADC-antígeno, lo que conduce a la liberación de la carga y la posible destrucción de células vecinas.

Los ensayos clínicos recientes han mostrado resultados prometedores para los ADCs en varios escenarios de cáncer de mama, incluidos el cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) y poblaciones de HER2-bajo. Sacituzumab govitecan y datopotamab deruxtecan son ADCs notables que se dirigen a TROP-2, mostrando una supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) y una supervivencia general (OS, por sus siglas en inglés) mejoradas en comparación con las terapias tradicionales.

A pesar de su potencial, los ADCs enfrentan desafíos como los mecanismos de resistencia y las toxicidades asociadas. La investigación en curso tiene como objetivo optimizar los componentes de los ADC para superar estas barreras. El futuro de los ADCs incluye explorar nuevos antígenos de superficie, anticuerpos bispecíficos y ADCs enmascarados para la activación dirigida, mejorando su papel en el tratamiento oncológico de precisión. Esta revisión proporciona una visión general completa de la evolución de los ADC en la terapia del cáncer de mama, enfatizando sus mecanismos moleculares y sus implicaciones clínicas.

Con esta revisión se planeó, desde un principio, ofrecer al lector que es un agente involucrado en la lucha contra el cáncer de mama, una explicación clara que permita llevar el conocimiento molecular de este nuevo tratamiento al pie de la cama del paciente para su aplicación en el área clínica.

Referencia:

Paz-Manrique R, Pinto JA, Gomez Moreno HL. Antibody-Drug Conjugates in Breast Cancer: Toward a Molecular Perspective Into Clinical Practice. JCO Precis Oncol. 2024 Oct;8:e2400173. doi: 10.1200/PO.24.00173. Epub 2024 Oct 30. PMID: 39475662.

Dr. Roberto Paz-Manrique
Cirujano Oncólogo
Lima, Perú