El tratamiento de la mielofibrosis primaria debe centrarse en lograr tres objetivos clave de tratamiento: esplenomegalia, manejo de la anemia incluida la supervivencia global [1,2]

El bazo palpable es un marcador de progresión de la enfermedad y se asocia con una mala supervivencia global. La asignación de enfermedad progresiva para la esplenomegalia requiere siempre de confirmación mediante tomografía o resonancia magnética que denote un aumento ≥25% del volumen del bazo con respecto al valor inicial. [3,4]

En un estudio de 1054 pacientes con mielofibrosis primaria, aproximadamente el 90% de los pacientes tenían un bazo palpable en el momento del diagnóstico [5]. Siempre hay que recordar que un bazo palpable de ≥5 cm por debajo del margen costal izquierdo constituye una enfermedad en progresión, según los criterios de respuesta del Grupo Internacional de Trabajo de Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas y de la Liga Europea (IWG-MRT y ELN) [3].

Un mayor volumen basal del bazo se asoció con aumentos significativos del riesgo de muerte en los pacientes con mielofibrosis primaria. [4]

En un análisis agrupado post hoc de la supervivencia global en los estudios COMFORT (N=528), hubo un aumento del 14% en el riesgo de muerte por cada 5 decilitros adicionales en el volumen del bazo al inicio durante 3 años (HR, 1.14; IC del 95%, 1.07-1.21) [4].

Un análisis interesante que se hizo de la supervivencia global con ruxolitinib utilizando datos de dos estudios fase III fueron: COMFORT-I, estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con 309 pacientes con mielofibrosis primaria de riesgo intermedio-2 o alto, y COMFORT-II, un estudio aleatorizado y abierto con 219 pacientes con mielofibrosis que también incluyó pacientes de riesgo intermedio-2 o alto y que se comparó contra la mejor terapia disponible. El criterio de valoración principal en ambos estudios fue la proporción de pacientes que lograron una reducción ≥35% del volumen esplénico (medido por TAC o RMI) en la semana 24 en COMFORT-I y en la semana 48 en COMFORT-II. [4,6,7]. Cabe mencionar que estos aumentos se observaron independientemente del tratamiento [5]. Para el grupo contra placebo fue de 42% vs 0.7% (p<0.0001) y para el grupo contra la mejor terapia disponible de 28.5% vs. 0% (p<0.0001) [6].

Para adultos con mielofibrosis primaria de riesgo intermedio o alto vale mucho la pena iniciar tratamiento con inhibidores de la vía del JAK al momento del diagnóstico, independientemente del grado de anemia.

Ruxolitinib redujo significativamente el volumen del bazo y mejoró los síntomas. Estos resultados fueron consistentes en pacientes con y sin anemia, es decir, la anemia no altera los beneficios de la terapia [7,8]. No existen contraindicaciones para el uso de la terapia, incluso en pacientes con anemia [8]. En mi práctica clínica generalmente no hay ningún nivel de hemoglobina que me impida iniciar tratamiento con inhibidor JAK. En el estudio COMFORT-I, el 46% de los pacientes que recibieron ruxolitinib tenían anemia al inicio del estudio; entre estos pacientes, la hemoglobina media fue de 9.2 g/dl (rango: 6.6 g/dl a 13.7 g/dl) [8].

Cuando tengo un paciente con anemia, primero le explico que es previsible una disminución de la hemoglobina, generalmente entre 1.5 y 2 gramos por decilitro. Esta disminución suele ser precoz; sin embargo, suele ser transitoria. También les explico que una disminución de los niveles de hemoglobina podría no limitar el impacto ni los resultados a largo plazo.

Se deberá realizar una biometría hemática completa previo al tratamiento y controles cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen, y posteriormente con la frecuencia que indique el médico según la evolución clínica del paciente. Siempre que se requieran, se pueden hacer modificaciones de dosis y/o transfusiones de sangre para pacientes que desarrollen anemia, además de que el uso de andrógenos y factores de crecimiento pueden dar apoyo para mitigar la anemia y disminuir el soporte de la transfusión [7].

En los ensayos clínicos que favorecieron la indicación de uso de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis se observó que las disminuciones medias en los niveles de hemoglobina alcanzaron un nadir de aproximadamente 1.5 g/dl a 2 g/dl por debajo del valor inicial después de 8 a 12 semanas de terapia y luego se recuperaron gradualmente hasta alcanzar un nuevo estado estable que fue aproximadamente 1 g/dl por debajo del valor inicial [8].

Para adultos con mielofibrosis primaria de riesgo intermedio o alto al momento del diagnóstico, la tendencia es intervenir con inhibidores de la vía JAK de tipo ruxolitinib: un tratamiento con datos de supervivencia global a 5 años [8,9].

Como médicos, yo considero que debemos buscar terapias que cumplan con los objetivos terapéuticos, al ver el impacto de los inhibidores de la vía JAK en la reducción del volumen del bazo, mejoría de los molestos síntomas de la enfermedad y la supervivencia global, me da la confianza para intervenir tempranamente al momento del diagnóstico, en lugar de observar y esperar.

En el estudio COMFORT-I la supervivencia global fue un criterio de valoración secundario. A los 3 años, la probabilidad de supervivencia fue del 70% para los pacientes originalmente asignados al ruxolitinib y del 61% para los originalmente asignados al placebo [9] y en el estudio COMFORT-II de igual manera a los 3 años, la probabilidad de supervivencia fue del 79% para los pacientes originalmente asignados a ruxolitinib y del 59% para los originalmente asignados a la mejor terapia disponible que en su mayoría fue la hidroxicarbamida [6].

En lo personal, no utilizo hidroxicarbamida en mis pacientes con mielofibrosis. Los datos de supervivencia global disponibles en los estudios me dan la confianza para recetar ruxolitinib a mis pacientes bien clasificados en el momento del diagnóstico. Soy un entusiasta que cree que los pacientes con esta enfermedad tan desgastante que afecta sus vidas a cualquier nivel no solo pueden mejorar su calidad de vida, sino también prolongar un poco más su supervivencia.

Referencias:

1. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Classic Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29(6):761-770.
2. Cited with permission from NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Myeloproliferative Neoplasms V.2.2023. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. All rights reserved. Accessed June 23, 2023. For the most recent and complete version of the guideline, visit NCCN.org. NCCN makes no warranties of any kind with respect to its contents, use, or application and disclaims any liability for its application or use in any manner.
3. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: Consensus report of the International Working Group for Research and Treatment of Myeloproliferative Neoplasms (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN). Blood . 2013;122(8):1395–1398.
4. Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian JJ, et al; on behalf of the COMFORT investigators. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, two randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica . 2015;100(9):1139–1145.
5. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood . 2009;113(13):2895–2901 .
6. Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al.; on behalf of the COMFORT-II investigators. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. Leukemia . 2016;30(8):1701–1707.
7. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med . 2012;366(9):799-807.
8. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Efficacy, safety, and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 3-year follow-up from COMFORT-I. Haematologica. 2015;100(4):479-488.
9. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al; for the COMFORT-I investigators. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55.

Dr. Raúl Martínez Castro
Hematólogo
Ciudad de México, México