Este año en el congreso ESMO 2024 se presentaron los datos de seguimiento a 10 años del estudio fase III que evalúa el uso de ipilimumab más nivolumab (I+N) versus nivolumab versus ipilimumab en pacientes con diagnóstico de melanoma avanzado ^[1]. Si bien la información previa ya nos orientaba a una mayor eficacia de la combinación con I+N, los datos presentados confirman la eficacia del esquema y lo ubican como el tratamiento de referencia en población con melanoma avanzado.

El seguimiento a largo plazo (una década) reporta datos de gran interés, resultados no vistos previamente en melanoma avanzado o en el tratamiento con inmunoterapia. La mediana de supervivencia global es de 71.9 meses para I+N versus 36.9 meses con nivolumab versus 19.9 meses con ipilimumab; la mediana de supervivencia global específica de melanoma aún no se logra en la población que recibió el tratamiento con I+N. Durante la presentación en el congreso, se sugirió que se podría hablar de curación en algunos pacientes (el 96% de los pacientes que recibieron I+N y estaban libres de progresión a 3 años estaban vivos en el seguimiento a 10 años). En mi opinión, conceptualmente es incorrecto y esta percepción o idea no es adecuada; esto no quiere decir que muchos pacientes vayan a fallecer de una enfermedad no oncológica (sin datos de progresión del cáncer). Más que curación, creo que, para un grupo importante de pacientes, estamos logrando una enfermedad que se cronifica, como sucede con la diabetes, la hipertensión u otras enfermedades.

Considerar en términos generales el esquema I+N como un estándar de tratamiento en población con melanoma avanzado podría ser una aseveración correcta; sin embargo, aún quedan muchas preguntas por responder, por ejemplo:

¿Cuál es la mejor dosis de ipilimumab?

Hasta el día de hoy, el estándar de tratamiento y la dosis aprobada es de 3 mg/kg día 1 cada 21 días; si bien el estudio con dosis bajas de ipilimumab sugiere que este es mejor tolerado, la realidad es que el diseño no es el mejor, se trata de un estudio cuyo objetivo primario es la seguridad cuando debió ser de no inferioridad ^[2]. Por otro lado, necesitamos conocer la eficacia a largo plazo. Actualmente considero que la dosis baja de ipilimumab no es la mejor opción (existen opiniones encontradas al respecto).  Si la supervivencia global a 10 años es similar, entonces podría cambiar mi opinión acerca de la dosis que se debe utilizar

¿Relatlimab sustituye a ipilimumab?

Me parece que la respuesta es “no”, al menos, actualmente. Los estudios con relatlimab tienen tres limitantes evidentes ^[3,4]. El primero es el diseño del estudio, relatlimab se comparó con nivolumab lo que considero no fue lo ideal, el mejor diseño hubiera sido una comparación con I+N que era y es el estándar de tratamiento al día de hoy, el diseño utilizado le quita mucho valor al estudio. En segundo lugar, si bien relatlimab ha demostrado incrementar la supervivencia libre de progresión versus nivolumab así como una mejor tolerancia (comparación indirecta con I+N), en el momento actual no tiene impacto en la supervivencia global. El tercer punto es el tiempo de seguimiento, se necesitan madurar los datos e idealmente, tener un horizonte a 10 años.

¿Cuál es la mejor secuencia en población BRAF mutada?

La secuencia de inmunoterapia seguida de inhibidores de BRAF/MEK o inversa, es uno de los puntos de mayor debate en la población con BRAF mutado, pocos estudios prospectivos responden la pregunta (evaluando el uso de I+N). Lo primero que deberíamos de conocer es si I+N es eficaz en tumores con la mutación, si revisamos la información del estudio CheckMate 067 veremos que los pacientes con mutación BRAF viven más que aquellos sin mutación (52 meses versus 39 meses en el brazo I+N respectivamente), lo que sugiere que la opción de la combinación con inmunoterapia es efectiva en población BRAF+. Por otro lado, el estudio fase II SECOMBIT ^[5] con tres brazos demostró una clara ventaja de la inmunoterapia. La supervivencia libre de progresión cuando se inicia con I+N versus iniciar con inhibidores de BRAF/MEK es de 55% versus 29% respectivamente y la supervivencia global a 4 años es de 46% con iBRAF/MEK versus 64% con I+N cuando se comparan los brazos A y B.

Con base en los resultados presentados antes y durante ESMO 2024 relativos a la eficacia de I+N, a mi parecer, este estudio es el más importante en oncología realizado con inmunoterapia en pacientes oncológicos y coloca a I+N como el estándar de tratamiento en melanoma por encima de otra opción.

Referencias:

1. Larkin, V. Chiarion Sileni, C. Gaudy Marquest, et al. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623
2. Celeste Lebbe et al., Two dosing regimens of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for advanced (adv) melanoma: Three-year results of CheckMate 511. J Clin Oncol 39, 9516-9516(2021). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9516
3. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34.
4. Hussein AT, et al. Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: 2-year results from RELATIVITY-047. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9502)
5. Ascierto, P.A., Casula, M., Bulgarelli, J. et al. Sequential immunotherapy and targeted therapy for metastatic BRAF V600 mutated melanoma: 4-year survival and biomarkers evaluation from the phase II SECOMBIT trial. Nat Commun 15, 146 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44475-6.

Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México