El cáncer de mama HER2+ representa aproximadamente un 20% de todos los cánceres de mama diagnosticados. Antes del desarrollo de las terapias anti-HER2, el cáncer de mama HER2+ representaba un subtipo molecular con pobres resultados [1]. La combinación de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-HER2 (el cual se une al dominio transmembrana, inhibiendo la dimerización del HER2) con quimioterapia adyuvante ha demostrado una mejoría en resultados entre las pacientes con cáncer de mama HER2+ etapa temprana, reduciendo el riesgo de recurrencia y muerte. La combinación de quimioterapia y un año de trastuzumab es el estándar de tratamiento en estas pacientes [2,3].

Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une en el dominio extracelular del HER2, inhibiendo la heterodimerización [4]. Su sinergia con trastuzumab es mediada principalmente a través de la inhibición de la dimerización del HER2 con otros receptores HER, tales como HER3 y HER1 [5]. La combinación de trastuzumab y pertuzumab resultó en una mejor actividad antitumoral en modelos preclínicos [6], y su estudio pivotal de primera línea, CLEOPATRA, en cáncer de mama metastásico HER2+, demostró que la adición de pertuzumab a tratuzumab más docetaxel mejora la mediana de supervivencia global de 40.8 a 57.1 meses (HR, 0.69; 95% IC, 0.58-0.82) [7].

Con base en estos hallazgos alentadores, la combinación de pertuzumab y trastuzumab fue estudiada en el escenario de etapa clínica temprana y recibió una aprobación acelerada por la FDA en los Estados Unidos, inicialmente como terapia neoadyuvante con docetaxel para enfermedad localmente avanzada o cáncer de mama HER2+ inflamatorio. Esta aprobación fue basada en dos estudios neoadyuvantes, NeoSphere [8] y TRYPHAENA [9], los cuales demostraron mejoría en tasas de respuesta patológica completa con la adición de pertuzumab a trastuzumab más docetaxel solo o en manejo secuencial con 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida (FEC) o con carboplatino (TCH-P).

Entre el 2011 y 2013, el estudio APHINITY, prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, multinacional, doble ciego, placebo controlado, reclutó 4,805 pacientes con cáncer de mama operable HER2+. Las pacientes fueron asignadas a recibir tratamiento adyuvante con bloqueo dual HER2 o placebo más quimioterapia. El tratamiento consistió en pertuzumab de 840 mg seguidos de 420 mg o placebo, más 8 mg/kg de trastuzumab seguido de 6 mg/kg cada 3 semanas por un año, en combinación con quimioterapia [10]. Fueron elegibles pacientes con ganglios positivos o pacientes con ganglios negativos y enfermedad de alto riesgo. Los resultados iniciales demostraron tasas de supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 94.1% con pertuzumab vs. 93.2% con placebo (HR, 0.81; 95% IC, 0.66-100; P= 0.045) en toda la cohorte y tasas de supervivencia libre de enfermedad invasiva de 92.0% vs. 90.2% en el subgrupo de ganglios positivos (HR, 0.77; 95% IC, 0.62-0.96; P= 0.02). Un seguimiento a largo plazo de la cohorte completa a una mediana de 74.1 meses continuó demostrando beneficio en supervivencia libre de enfermedad con pertuzumab, con 90.6% vs. 87.8% (HR, 0.76; 95% IC, 0.64-0.91), sin diferencia en supervivencia global a 6 años (94.8% vs. 93.9%; HR, 0.85; 95% IC, 0.67-1.07), y solo el subgrupo de ganglios positivos demostró mejoría en supervivencia libre de enfermedad invasiva (87.9% vs. 83.4%) [11].

Este año se presentaron en la plenaria virtual de ESMO los resultados actualizados del estudio APHINITY con una mediana de seguimiento a 8.4 años, la cual es 27 meses más que el segundo análisis interino. En este tercer análisis interino se confirmó el beneficio de añadir pertuzumab al tratamiento de trastuzumab más quimioterapia, disminuyendo las recurrencias en enfermedad invasiva, pero aún sin obtener el número de eventos necesarios para la evaluación de la supervivencia global.

La supervivencia global a 8 años en este tercer análisis interino se reportó de la siguiente manera: menos muertes en el brazo de pertuzumab vs. placebo, 92.7% vs. 92.0% (HR, 0.83; P= 0.78); una tendencia en beneficio de supervivencia para la cohorte de ganglios positivos: 91.1% vs. 89.2% (HR, 0.80) y una excelente supervivencia en la cohorte de ganglios negativos sin la adición de pertuzumab: 96.4% vs. 95.5% (HR, 0.99).

Los hallazgos principales en el análisis con intención a tratar en supervivencia libre de enfermedad invasiva a 8 años para pertuzumab vs. placebo demostraron: un beneficio sostenido con la adición de pertuzumab: 88.4% vs. 85.8% (HR, 0.77; 95% IC, 0.66-0.91); beneficio en el grupo de pacientes con ganglios positivos: 86.1% vs. 81.2% (HR, 0.72; 95% IC, 0.60-0.87); diferencia absoluta favoreciendo a pertuzumab, similar en la cohorte de receptores hormonales negativos (2.3%) y en la cohorte de receptores hormonales positivos (2.8%). Para ambos brazos la mayoría de los eventos fueron metástasis a distancia, pero fueron pocos en el grupo de pertuzumab. Las metástasis a sistema nervioso central fueron similares en ambos brazos (aproximadamente 3% en ganglios positivos, <1% en ganglios negativos).

En el grupo de ganglios positivos, el beneficio de pertuzumab fue continuo, incluso incrementando durante el tiempo, reflejándose por un incremento sobre trastuzumab en un beneficio absoluto: desde 1.8% a 3 años a 4.4% a 6 años, evolucionando a 4.9% a 8 años, ahora resultando en una disminución de riesgo de 28% (HR, 0.72; 95% IC, 0.60-0.87). Respecto al estatus hormonal, la cohorte con receptores hormonales negativos continúa obteniendo beneficio, con una diferencia absoluta de 2.3%. La cohorte con receptores hormonales positivos, que inicialmente no mostró beneficios a los 3 años, con un seguimiento largo ha mostrado un beneficio absoluto de 2.8% a 8 años. El perfil de seguridad de pertuzumab más trastuzumab y quimioterapia permanece consistente con estudios previos, la incidencia de eventos cardiacos continua por debajo del 1% en ambos brazos [12].

Los resultados a largo término de ambos brazos permanecen favorables, con más de 92% de pacientes vivas a 8 años. Los análisis de supervivencia global permanecen inmaduros, pero existe una diferencia de 0.7% que numéricamente favorece al brazo de pertuzumab, por lo cual el seguimiento continuo de las pacientes es necesario para determinar un posible beneficio en supervivencia global.

Referencias:

1. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science. 1989;244(4905):707-712.
2. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Ley-land-Jones B, et al. Trastuzumab afeter adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659-72.
3. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365:1273-83.
4. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, Leahy DJ, de Vos AM, Sliwkowski MX. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell. 2004;5(4):317-328.
5. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355(26):2733-2743.
6. Scheuer W, Friess T, Burtscher H, Bossenmaier B, Endl J, Hasmann M. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res. 2009;69(24):9330-9336.
7. Swain SM, Miles D, Kim SB, et al; CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
8. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
9. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9):2278-2284.
10.  von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al; APHINITY Steering Committee and Investigators. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2017;377(2):122-13.
11.  Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al. Interim overall survival analysis of APHINITY (BIG 4-11): A randomized multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab versus chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer [SABCS abstract GS1-04]. Cancer Res. 2020;80(4)(suppl).
12.  Loibl S, Jassem J, Sonnenblick A, et al: Updated results of APHINITY at 8.4 years median follow-up. ESMO Virtual Plenary. Abstract VP6-2022. Presented July 14, 2022.

Dr. Samuel Agredano Pérez
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México

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