FDA aprueba pembrolizumab como monoterapia en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas recurrente localmente avanzado o metastásico del esófago cuyos tumores expresan PD-L1 ([CPS] ≥10) con progresión de la enfermedad después de una o más líneas anteriores de terapia sistémica.

Sobre los estudios KEYNOTE-181 y KEYNOTE-180

La aprobación se basó en datos del estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, activo – controlado KEYNOTE-181, que inscribió a 628 pacientes con cáncer esofágico recurrente localmente avanzado o metastásico que progresaron en o después de una línea previa de tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada.

Se requirió que los pacientes con cáncer de esófago positivo para HER2 / neu recibieran tratamiento con terapia dirigida HER2 / neu aprobada. Se requirió que todos los pacientes tuvieran muestras de tumor para la prueba PD-L1. El estado de PD-L1 se determinó utilizando el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Los pacientes con antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirieron esteroides o neumonitis actual, enfermedad autoinmune activa o una afección médica que requirió inmunosupresión no eran elegibles.

Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1) a recibir 200 mg de pembrolizumab cada tres semanas o la elección del investigador de cualquiera de los siguientes regímenes de quimioterapia, todos administrados por vía intravenosa: paclitaxel 80-100 mg / m2 los días 1, 8 y 15 de cada cuatro -ciclo semanal, docetaxel 75 mg / m2 cada tres semanas, o irinotecan 180 mg / m2 cada dos semanas. La aleatorización se estratificó por histología tumoral (carcinoma de células escamosas esofágicas [ESCC, por sus siglas en inglés] versus adenocarcinoma esofágico [EAC, por sus siglas en inglés] / tipo Siewert  I EAC de la unión gastroesofágica [GEJ]), y región geográfica (Asia vs ex-Asia).

El tratamiento con pembrolizumab o quimioterapia continuó hasta una toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. A los pacientes asignados al azar a pembrolizumab se les permitió continuar más allá de la primera evaluación por RECIST v1.1 (modificada para seguir un máximo de 10 lesiones objetivo y un máximo de cinco lesiones objetivo por órgano), definió la progresión de la enfermedad si era clínicamente estable hasta la primera evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad, fue confirmado al menos cuatro semanas después con imágenes repetidas.

Los pacientes tratados con pembrolizumab sin progresión de la enfermedad podrían recibir tratamiento hasta por 24 meses. La evaluación del estado del tumor se realizó cada nueve semanas. La principal medida del resultado de eficacia fue la supervivencia global (SG) evaluada en las siguientes poblaciones coprimarias: pacientes con ESCC, pacientes con tumores que expresan PD-L1 CPS ≥10 y todos los pacientes aleatorizados. Las medidas de resultado de eficacia adicionales fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la duración de la respuesta (DoR), de acuerdo con RECIST v1.1, modificado para seguir un máximo de 10 lesiones objetivo y un máximo de cinco objetivos lesiones por órgano, según lo evaluado por la revisión central independiente cegada (BICR).

Las razones de riesgo (HR)  observadas para SG fueron 0.77 (IC 95%: 0.63, 0.96) en pacientes con ESCC, 0.70 (IC 95%: 0.52, 0.94) en pacientes con tumores que expresan PD-L1 CPS ≥10, y 0.89 (IC 95% : 0,75, 1,05) en todos los pacientes aleatorizados. En un examen adicional, en pacientes cuyos tumores ESCC expresaron PD-L1 (CPS ≥10), se observó una mejora en la SG entre los pacientes asignados al azar a pembrolizumab en comparación con la quimioterapia.

En pacientes con ESCC con expresión de PD-L1 (CPS ≥10), se observaron 68 eventos (80%) en pacientes que recibieron pembrolizumab (n = 85) y 72 eventos (88%) en pacientes que recibieron quimioterapia (n = 82). Hubo una mediana de SG en pacientes que recibieron pembrolizumab de 10.3 meses (IC 95%: 7.0, 13.5) en comparación con 6.7 meses en el brazo de quimioterapia (IC 95%: 4.8, 8.6) (HR = 0.64 [IC 95%: 0.46, 0.90 ]).

La mediana de SLP fue de 3.2 meses (rango, 2.1, 4.4 meses) para pacientes que recibieron pembrolizumab y 2.3 meses (rango, 2.1, 3.4 meses) para pacientes que recibieron quimioterapia (HR = 0.66 [IC 95%: 0.48, 0.92]). La ORR fue del 22% (IC 95%: 14.0, 33.0) en pacientes que recibieron pembrolizumab, con una tasa de respuesta completa (ORR) del 5% (n = 4) y una tasa de respuesta parcial del 18% (n = 15). En el grupo de quimioterapia, la ORR fue del 7% (IC 95%: 3.0, 15.0), con una CRR del 1% (n = 1) y una tasa de respuesta parcial del 6% (n = 5). La mediana de duración de la respuesta fue de 9.3 meses (rango, 2.1+, 18.8+) en pacientes que recibieron pembrolizumab y 7.7 meses (rango, 4.3, 16.8+) en el brazo de quimioterapia.

Entre los 314 pacientes con cáncer de esófago inscritos en el estudio KEYNOTE-181 tratados con pembrolizumab, la duración media de exposición a pembrolizumab fue de 2.1 meses (rango, 1 día a 24.4 meses). Los pacientes con enfermedad autoinmune o una afección médica que requería inmunosupresión no eran elegibles. Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer de esófago fueron similares a las que ocurrieron en 2,799 pacientes con melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con pembrolizumab como agente único.

Esta indicación también se basó en datos del estudio KEYNOTE-180, un estudio abierto, no aleatorio y multicéntrico que inscribió a 121 pacientes con cáncer de esófago localmente avanzado o metastásico que progresaron en o después de al menos dos tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada. Con la excepción del número de líneas de tratamiento anteriores, los criterios de elegibilidad fueron similares y el régimen de dosificación idéntico al KEYNOTE-181.

Las principales medidas de eficacia fueron la ORR y la DoR de acuerdo con RECIST v1.1, modificado para seguir un máximo de 10 lesiones objetivo y un máximo de cinco lesiones objetivo por órgano, según lo evaluado por BICR.

La ORR en los 35 pacientes con ESCC con expresión PD-L1 (CPS ≥10) fue del 20% (IC 95%: 8.0, 37.0). Entre los siete pacientes que respondieron, la DoR varió de 4.2 a 25.1+ meses, con cinco pacientes (71%) con respuestas de seis meses o más y tres pacientes (57%) con respuestas de 12 meses o más.

Comunicado de prensa