Pembrolizumab ahora está aprobado para pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con carga tumoral alta (TMB-H, por sus siglas en inglés) [≥10 mutaciones / megabase], según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después del tratamiento previo y para quienes no tiene opciones de tratamiento alternativas efectivas.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios. No se ha establecido la seguridad y eficacia de pembrolizumab en pacientes pediátricos con cánceres del sistema nervioso central TMB-H.

La FDA también aprobó la prueba FoundationOne® CDx como el diagnóstico complementario para identificar pacientes con tumores sólidos que son TMB-H (≥10 mutaciones / megabase) que pueden beneficiarse del tratamiento de inmunoterapia con pembrolizumab en monoterapia.

Datos que respaldan la aprobación:

La aprobación acelerada se basó en datos de un análisis retrospectivo planeado prospectivamente de 10 cohortes (A a J) de pacientes con varios tumores sólidos no resecables o metastásicos tratados previamente con TMB-H, que se inscribieron en el estudio KEYNOTE-158, un estudio multicéntrico, no aleatorio, abierto, que evalúa pembrolizumab (200 mg cada tres semanas). El estudio excluyó a pacientes que recibieron previamente un anti-PD-1 u otro anticuerpo monoclonal inmunomodulador, o que tenían una enfermedad autoinmune o una afección médica que requería inmunosupresión. El estado de TMB se evaluó mediante el ensayo FoundationOne CDx y los puntos de corte especificados previamente de ≥10 y ≥13 mut / Mb, y las pruebas se cegaron con respecto a los resultados clínicos. La respuesta tumoral se evaluó cada nueve semanas durante los primeros 12 meses y posteriormente cada 12 semanas. Las principales medidas de resultado de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) y la duración de la respuesta (DOR, por sus siglas en inglés) en los pacientes que recibieron al menos una dosis de pembrolizumab según lo evaluado por la revisión central independiente cegada (BICR) de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST ) v1.1, modificado para seguir un máximo de 10 lesiones objetivo y un máximo de cinco lesiones objetivo por órgano.

En el estudio KEYNOTE-158 1,050 pacientes fueron incluidos en la población de análisis de eficacia. El TMB se analizó en el subconjunto de 790 pacientes con suficiente tejido para la prueba según los requisitos de prueba especificados por el protocolo. De los 790 pacientes, 102 (13%) tenían tumores identificados como TMB-H, definidos como TMB ≥10 mut / Mb. Las características de la población de estudio de estos 102 pacientes fueron: mediana de edad de 61 años (rango, 27 a 80); El 34% con 65 años o más; 34% hombres; 81% blancos; y el 41% del estado de performance (PS, por sus siglas en inglés) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 y el 58% con ECOG PS de 1. El 56% de los pacientes tenían al menos dos líneas de terapia anteriores.

En los 102 pacientes cuyos tumores eran TMB-H, pembrolizumab demostró una ORR del 29% (IC del 95%, 21-39), con una tasa de respuesta completa del 4% y una tasa de respuesta parcial del 25%. Después de un tiempo medio de seguimiento de 11.1 meses, no se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta (rango, 2.2+ a 34.8+ meses). Entre los 30 pacientes que respondieron, el 57% tenía respuestas continuas de 12 meses o más, y el 50% tenía respuestas continuas de 24 meses o más.

En un análisis preespecificado de pacientes con TMB ≥13 mut / Mb (n = 70), pembrolizumab demostró una ORR del 37% (IC 95%, 26-50), con una tasa de respuesta completa del 3% y una respuesta parcial tasa del 34%. Después de un tiempo medio de seguimiento de 11.1 meses, no se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta  (rango, 2.2+ a 34.8+ meses). Entre los 26 pacientes que respondieron, el 58% tenía respuestas continuas de 12 meses o más, y el 50% tenía respuestas continuas de 24 meses o más. En un análisis exploratorio en 32 pacientes cuyo cáncer tenía TMB ≥10 mut / Mb y <13 mut / Mb, la ORR fue del 13% (IC 95%, 4-29), incluidas dos respuestas completas y dos respuestas parciales.

La mediana de la duración de la exposición a pembrolizumab fue de 4.9 meses (rango, 0.03 a 35.2 meses). Las reacciones adversas más comunes para pembrolizumab (notificadas en ≥20% de los pacientes) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, prurito, diarrea, náuseas, erupción cutánea, pirexia, tos, disnea, estreñimiento, dolor y dolor abdominal.

Fuente:

FDA Approves Second Biomarker-Based Indication for Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab), Regardless of Tumor Type. https://www.mrknewsroom.com/newsroom/news-releases/news-details/2020/FDA-Approves-Second-Biomarker-Based-Indication-for-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab-Regardless-of-Tumor-Type/default.aspx (Comunicado de prensa) Acceso 17 de junio 2020