En el año de 1979 un grupo de investigadores describió el hallazgo de una proteína con un peso molecular cercano a los 53 kd (estudios posteriores demostraron que el peso molecular es menor a lo descrito inicialmente) la cual podría estar asociada a la carcinogénesis. Esa proteína que al día de hoy conocemos como p53 es uno de los actores centrales en el entendimiento de las neoplasias. Considerado el guardián del genoma, p53 regula: procesos transcripcionales, ciclo celular, apoptosis, angiogénesis y mantiene la integridad del genoma en respuesta al estrés, daño al ADN o mutaciones. Siendo la mutación más frecuente en cáncer, su descubrimiento generó grandes expectativas y para algunos investigadores, estábamos a las puertas de una posible cura del cáncer.
Lamentablemente, casi medio siglo después no hemos sido capaces de trasladar este conocimiento a la práctica clínica. Aún recuerdo que, a mediados de la década de los noventa, durante mis estudios de medicina, un amigo presentó en la clase de genética un artículo en donde se proponía inocular virus modificados con el objetivo de estimular la producción de p53 por las células infectadas, evidentemente a casi tres décadas de distancia esa propuesta no se materializó, al menos hasta el día de hoy. La solución no es tan fácil, a diferencia de otras alteraciones moleculares en donde la traducción terapéutica se basa en suprimir vías moleculares que estimulan al cáncer, con p53 se trata de reactivar o restituir el sistema, ya sea en p53 o TP53. Con el paso del tiempo, p53 como blanco terapéutico perdió interés entre los clínicos debido a la falta de fármacos efectivos; la aparición de los inhibidores de tirosina cinasa, anti-hormonales, inhibidores de NTRAK o anticuerpos monoclonales, entre otros, desplazó rápidamente a p53 de los capítulos de potenciales blancos terapéuticos por los relacionados con los principios de carcinogénesis de cualquier libro.
Omnipresente en todo capítulo de principios de oncología, pero ausente como un “driver” terapéutico susceptible de ser “atacado” a lo largo de cuatro décadas, pareciera ser, de acuerdo con investigaciones recientes, que existen avances sustanciales dentro del desarrollo de nuevos fármacos que buscan modificar el funcionamiento de p53 en pacientes con cáncer. Debido a que las alteraciones son múltiples, no veremos un medicamento único con la capacidad de actuar en todas las alteraciones asociadas. Para comprender lo anterior se debe conocer que básicamente existen tres vías por las que p53 no funciona: Mutaciones que alteran TP53, alteraciones en las proteínas que regulan p53 o, tumores sin alteración TP53/p53, pero con una regulación al alza de sustancias que inhiben p53 (MDM2).
Una de las opciones de tratamiento que están más avanzadas es el uso de fármacos que bloquean la acción de MDM2. En pacientes con cáncer y ausencia de mutación o alteraciones de TP53/p53, se ha descubierto que los tumores producen la proteína MDM2, la cual inhibe y degrada p53. La información disponible sugiere que los sarcomas de tejidos blandos (particularmente los liposarcomas) podrían ser el principal escenario de acción de este tipo de fármacos. Independientemente de las implicaciones de la heterogeneidad tumoral, no se puede pasar por alto que ya se describen mecanismos de resistencia a los inhibidores de MDM2, por lo que las expectativas de un potencial beneficio clínico deben ser evaluadas con cautela. En el espectro de desarrollo de esta nueva forma de tratar el cáncer, la combinación con diversas modalidades de tratamiento (v.g. inmunoterapia, la regulación positiva de p53 podría favorecer en teoría una mejor acción del sistema inmune) debe ser considerada como uno de los escenarios a mediano plazo.
En estos momentos no es fácil estimar cuándo y cómo serán incorporados a la práctica clínica los fármacos dirigidos contra TP53/p53, la información disponible sugiere que su campo de acción será limitado y potencialmente ocuparán un “nicho” dentro de la oncología. Si bien no se puede descartar que los estudios fase II/III no se traduzcan en un beneficio, todo parece indicar que un viejo e importante guardián del genoma regresará del letargo.
Referencias:
Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México
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