Este 2020 nos encontramos nuevamente en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica ESMO, con la particularidad de no tener ninguna ciudad como sede debido a una epidemia mundial, misma que obliga a realizar por primera vez un Congreso Virtual celebrado entre el 19 y 21 de septiembre, nuevamente ofreciéndonos actualización y datos de los resultados esperados de estudios clínicos a nivel mundial.

En este resumen repasaremos algunos de los estudios más relevantes y la actualización de seguimientos de algunos ya conocidos, todos ellos en relación con melanoma maligno.

En el escenario adyuvante:

COMBI-AD

Se compartió el seguimiento a 5 años del estudio fase III, doble ciego, COMBI-AD en pacientes con melanoma EC III resecados BRAF V600E/ V600K mutados, quienes recibieron dabrafenib/trametinib vs. placebo. La sobrevida libre de recurrencia (SLR) a 5 años fue del 52% vs. 36%; HR: 0.51 a favor de la dupleta, que se observó en todos los subgrupos (ECIIIA 52% vs. 36%; ECIIIB 55% vs. 34%, y ECIIIC 45% vs. 29%).  La sobrevida libre de metástasis a distancia en 5 años fue también a favor de la dupleta en el 65% vs. 54%, con un HR: 0.55. No se tuvo el dato de supervivencia global (SG) a 5 años, al momento solo se tiene la cifra de SG de 86% vs. 77% a los 3 años de seguimiento, siempre a favor de dabrafenib/trametinib (1).

CheckMate 238

Un estudio en adyuvancia en pacientes con melanoma EC IIIB, IIIC o IV con resección completa que recibieron nivolumab vs. ipilimumab. El endpoint primario fue la SLR y SG como secundario. Tras 4 años de seguimiento, lo reportado fue una mediana de SLR a favor de nivolumab de 52.4 vs. 24.1 meses, HR: 0.71, incluido en el análisis de subgrupos de acuerdo con el status BRAF, todos los subgrupos tuvieron mayor beneficio con nivolumab. La sobrevida libre de metástasis a distancia en 4 años de seguimiento fue del 59% vs. 53% nuevamente a favor de nivolumab. Sin embargo, la SG para el brazo de nivolumab a 4 años de seguimiento fue del 78% vs. 77% con ipilimumab, dato muy interesante debido que no existiría un beneficio real en SG (2).

Keynote 054  

Se otorgaron los resultados finales de supervivencia libre de metástasis a distancia del estudio Keynote 054. Estudio fase III de tratamiento de adyuvancia en pacientes con melanoma EC III de alto riesgo con pembrolizumab vs. placebo. Tras un seguimiento de 3.5 años, la tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia fue del 65.3% vs. 49%, respectivamente, y no se observaron diferencias en la expresión de PDL-1 ni en el status BRAF (3).

Los estudios más relevantes en el escenario metastásico:

COMBI-i 

El estudio COMBI-i, fase III que intentó sumar un anti-PD1 como spartalizumab a la dupleta conocida de dafrafenib/trametinib en pacientes con melanoma BRAF mutado, SLP de endpoint primario. Tras 24 meses de seguimiento no alcanzó significancia estadística, aunque existen otros estudios con la misma racional que están en marcha e intentando explorar algunos factores predictores como niveles de DHL, infiltración tumoral linfocitos CD8+, etc.  Existen antecedentes recientes de estudios similares con los mismos resultados como Keynote 022 e IMspire 150 (4).

Análisis conjunto retrospectivo KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 y KEYNOTE-006

Se ofrecieron los datos de un análisis de los estudios KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 y KEYNOTE-006 de forma retrospectiva a 10 años, en donde se evaluaron los resultados del uso de pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado conociendo su estatus BRAF.  Los resultados en cerca de 1,558 pacientes fueron los siguientes: para los BRAF no mutados la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 39.8%, SLP a 4 años del 22.9% y SG de 37.5%; siendo para los pacientes con melanoma BRAF V600E/K mutados una TRO de 34.3%, SLP a 4 años del 19.8% y SG 35.1%, confiriendo al estatus BRAF resultados inferiores (5).

A demás se exploró si haber recibido tratamiento previo con inhibidores de BRAF solo o asociados con inhibidores de MEK tendría algún impacto. Los pacientes que habían recibido terapia target previa fueron los que presentaron resultados inferiores en comparación con que los que no las habían recibido, con una TRO de 28.4% vs. 44.2%, SLP a 4 años de 15.2% vs. 27.8%, y SG de 26.9% vs. 49.3%. Por lo que se infiere que iniciar tratamiento con inmunoterapia, independientemente del estatus BRAF, sería la mejor opción (5).

SECOMBIT

Es un estudio fase II de secuenciación de terapias en pacientes con melanoma avanzado BRAF mutado sin tratamiento previo. Teniendo actualmente el conocimiento de mejores tasas de respuestas con terapia target, pero menos sostenidas en el tiempo  en comparación con inmunoterapia, se diseñó un estudio donde se pudieran combinar estas dos estrategias de forma secuencial, buscando una respuesta inicial mayor con terapia target y luego dar la sostenibilidad de la respuesta con inmunoterapia o una secuencia inversa.  La terapia target elegida fue encorafenib + binimetinib (E/B) y la inmunoterapia fue nivolumab + ipilimumab (N/I).  El endpoint primario fue la SG y como secundario la SLP. Los brazos en el estudio fueron:

• Brazo A: E/B hasta progresión de enfermedad, seguido de N/I.
• Brazo B: N/I hasta progresión de enfermedad, seguido de E/B.
• Brazo C: E/B por 8 cursos, seguido de N/I hasta progresión de enfermedad, seguido de E/B.

Con un seguimiento de 17.5 meses se ha dado un reporte inicial con una mediana de

SLP para los brazos A, B y C de 15.8 meses, 7.2 meses y 11.4 meses, respectivamente. La TRO fue del 82.6% (RC 21.7%) en el brazo A, 45.1% (RC 15.5%) en el brazo B y 78.3% (RC 29.0%) en el brazo C.   Se esperarán datos de SG en los próximos reportes (6).

LEAP-004

Es un estudio fase II etiqueta abierta, brazo único, cuya intervención fue pembrolizumab más lenvatinib en pacientes con melanoma avanzado que hayan progresado a un anti-PD1 o anti-PDL1 +/- asociado a anti-CTLA4. La tasa de TRO fue mayor en pacientes con exposición previa a anti-PD1 o anti-PDL1 + anti-CTLA4 en relación con quienes solo tuvieron exposición a anti-PD1 o anti-PDL1 (31% vs. 17.6%).  Con una mediana de seguimiento de 12 meses, nos muestra al momento una mediana de SLP de 4.2 meses y 13.9 meses (95% IC 10.8-SR) de SG. Al parecer, lenvatinib + pembrolizumab tiene actividad en pacientes tras progresión a inmunoterapia, datos que se presentarán maduros en los próximos congresos, iniciando el debate de resistencia inmune y su reversión (7).

Estamos seguros de que en los próximos congresos tendremos más información en relación con nuevas moléculas y asociaciones entre ellas, buscando tener mejores resultados tanto en neoadyuvancia como en adyuvancia y contexto avanzado.

Este fue el resumen de ESMO Virtual 2020 – Melanoma, nos vemos en un próximo resumen de algún congreso internacional.

Dr. Walter Li Torres

Oncología Médica

Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

Lima, Perú

Referencias:

1. Dummer R., Hauschild A., Santinami M., y cols Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020; 383:1139-1148 DOI: 10.1056/NEJMoa2005493.
2. Weber J., Del Vecchio M., Mandala M., y cols. Adjuvant nivolumab (NIVO) vs ipilimumab (IPI) in resected stage III/IV melanoma: 4-y recurrence-free and overall survival (OS) results from CheckMate 238. Presentado en ESMO 2020, abstract 1076O.
3. Eggermont A.M.M, Blank C.U., Mandala M., y cols. Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma: Final results regarding distant metastasis-free survival from the EORTC 1325-MG/Keynote 054 double-blinded phase III trial. Presentado en ESMO 2020, abstract LBA46.
4. Nathan P., Dummer R., Long G.V., y cols. Spartalizumab plus dabrafenib and trametinib (Sparta-DabTram) in patients (pts) with previously untreated BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma: Results from the randomized part 3 of the phase III COMBI-i trial. Presentado en ESMO 2020, abstract LBA43.
5. Puzanov I., Ribas Antoni., Robert C., y cols. Association of BRAF V600E/K Mutation Status and Prior BRAF/MEK Inhibition With Pembrolizumab Outcomes in Advanced Melanoma: Pooled Analysis of 3 Clinical Trials. JAMA Oncol. 2020 Aug 1;6(8):1256-1264.
6. Ascierto P.A., Mandala M., Ferrucci P.F., y cols. First report of efficacy and safety from the phase II study SECOMBIT (SEquential COMBo Immuno and Targeted therapy study). Presentado en ESMO 2020, abstract LBA45.
7. Arance Fernández A.M., O’Day S.J., De la Cruz Merino., L y cols. Lenvatinib (len) plus pembrolizumab (pembro) for advanced melanoma (MEL) that progressed on a PD-1 or PD-L1 inhibitor: Initial results of LEAP-004. Presentado en ESMO 2020, abstract LBA44.