Martha Alvarado Ibarra

Luara Luz Arana Luna

Históricamente, México lleva más de una década realizando Trasplantes Autólogos de Células Progenitoras Hematopoyéticas (TACPH) para los pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple o de alguna otra gamopatía o discrasia de células plasmáticas, en las diferentes instituciones de Salud Pública.

Ante la falta de melfalán endovenoso, que es el tratamiento de elección a nivel mundial en la consolidación del mieloma múltiple con TACPH, algunos de los médicos mexicanos que laboramos a nivel institucional nos hemos visto obligados a usar melfalán oral, en un intento objetivo de mejorar la supervivencia de estos enfermos. Sin embargo, los resultados han mostrado inferioridad al compararse con melfalán endovenoso.

El melfalán oral en México cuenta con clave de Registro Sanitario, el melfalán endovenoso no, los hematólogos desconocemos la razón.

Resulta inquietante que algunas instituciones cuenten con medicamentos de primera elección como bortezomib, talidomida, dexametasona, carfilzomib y lenalidomida, entre otros, para el tratamiento de mieloma múltiple, que por supuesto han permitido la mejoría en las tasas de respuesta, en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global, y que no se pueda contar con melfalán endovenoso para consolidar los resultados obtenidos con un TACPH utilizando el esquema de acondicionamiento de elección que, sin duda, es el melfalán endovenoso. El melfalán oral no es hasta este momento terapia estándar, por lo que a continuación se detallan razones científicas que explican la necesidad de contar con este insumo de forma sistemática.

Los pacientes candidatos a trasplante reciben dos o tres drogas que habitualmente incluyen bortezomib, talidomida y dexametasona en la fase de inducción durante 4 a 6 meses, fundamentalmente para reducir la carga tumoral de la enfermedad, alcanzar la mayor respuesta y llevarlos a TACPH para alargar la supervivencia en el contexto de una enfermedad incurable en población económicamente activa.

El melfalán es un agente alquilante, derivado de la mecloretamina, que inhibe la síntesis de DNA y RNA formando iones de carbono que actúan en las hebras del DNA, dividiendo y destruyendo las células neoplásicas rápidamente.

El régimen de acondicionamiento consiste en altas dosis de quimioterapia para erradicar las células malignas del organismo. El régimen de acondicionamiento estándar utilizado para el TACPH en mieloma múltiple es el melfalán endovenoso a dosis de 200 mg /m²SC.

El estudio de la farmacocinética del melfalán ha demostrado que los niveles séricos son variables después de la administración oral: el tiempo en el cual el melfalán oral aparece en plasma va desde los 15 minutos hasta las 24 horas; en cambio, después de la administración endovenosa del melfalán, rápidamente desaparece del plasma y se distribuye en el agua corporal total. (1)

El primer estudio que describió la farmacología del melfalán vía oral y el endovenoso demostró que existe una absorción incompleta con el melfalán vía oral; al absorberse  de manera errática, los niveles séricos deseados no son alcanzados. El melfalán endovenoso se distribuye rápidamente en el agua corporal total y desaparece de la sangre en un patrón bifásico. Además, melfalán oral se recupera en un 50% en las heces, en comparación con melfalán endovenoso que nunca se recupera por este medio (2) sino a través de la orina, después de 24 horas.

En otro estudio, a propósito de la farmacocinética del melfalán, se administró melfalán oral seguido de TACPH y se pudo ratificar la absorción deficiente e incompleta, por lo que los autores se inclinaron para el uso de melfalán endovenoso. (3)

Después de estos estudios de farmacocinética de melfalán endovenoso y oral, que se realizaron en los 80 y 90, ya no se volvió a realizar un nuevo estudio, ya que la evidencia demostró que melfalán endovenoso se absorbe mejor y por lo tanto su función contra las células neoplásicas es más efectiva.

El concepto de altas dosis de quimioterapia (High-Dose Therapy, HDT, por sus siglas en inglés) más TACPH fue desarrollado en la década de 1980. El objetivo del TACPH es otorgar dosis altas de quimioterapia y así disminuir la duración y la toxicidad de la mielosupresión grave. El grupo francófono de mieloma (IFM) fue el primero en realizar un estudio aleatorizado donde demostró la superioridad de altas dosis de quimioterapia más TACPH vs. quimioterapia convencional en pacientes menores de 65 años, con mejores tasas de respuesta, supervivencia libre de evento (SLE) y supervivencia global (SG). Este estudio fue publicado por Attal y colaboradores, quienes incluyeron 200 pacientes con mieloma múltiple de novo menores de 65 años, asignados al azar para recibir quimioterapia convencional o HDT más TACPH. La respuesta en los pacientes que recibieron HDT más TACPH fue del 81% vs. 57% en el grupo tratado con quimioterapia convencional (p<0.001); la probabilidad de SLE a 5 años fue del 28% en el grupo de HDT vs. 10% en el grupo de quimioterapia convencional (p=0.001); la SG estimada fue de 52% en el grupo HDT vs. 12% en el grupo de terapia convencional (p= =0.03). (4)

Más tarde, en el año 2003, el grupo encabezado por Child en Reino Unido (MRC Myeloma VII trial) realizó un estudio multicéntrico en el que se asignaron al azar 407 pacientes con mieloma múltiple de novo menores de 65 años para recibir dosis estándar de quimioterapia vs. HDT más TACPH. En el análisis con intención a tratar se mostró una tasa mayor de SG (p=0.04) y de SLE (p<0.001) en el grupo de HDT + TACPH. (5)

Posterior a estos resultados, HDT + TACPH se convirtió en el tratamiento de elección para pacientes con mieloma múltiple menores de 65 años.

El primer régimen de acondicionamiento fue la combinación de melfalán intravenoso de 140 mg/m² + Irradiación Corporal Total (ICT). En otro estudio realizado por el grupo francófono se demostró que melfalán de 200 mg/m² fue superior a melfalán 140 + ICT. (6)

En un estudio dirigido por Palumbo en el 2014, se comparó la quimioterapia de inducción más la quimioterapia de acondicionamiento con melfalán endovenoso más TACPH vs. quimioterapia de inducción más quimioterapia de consolidación más quimioterapia de mantenimiento sin trasplante y sin melfalán endovenoso. Los resultados demostraron una supervivencia libre de progresión de 43 meses en el grupo de TACPH con melfalán endovenoso vs. 22 meses en el grupo sin trasplante, y una supervivencia global a 5 años de 81.6% en el grupo de melfalán IV + trasplante vs. 65% en el grupo de mantenimiento sin trasplante. (7)

Por todo lo anterior, es necesaria la participación de diferentes entidades gubernamentales y privadas que puedan cooperar y participar activamente en dar trámite legal ante las diferentes instancias de Salud de este país para permitir el uso estandarizado de melfalán endovenoso en pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple candidatos a TACPH.

Bibliografía:

1. Sarosy, G, Leyland B, Cheson B. The Systemic Administration of Intravenous Melphalan. Journal of Clinical Oncology. 1988;6(11):1768-1782.
2. Tattersall M, Jarman M, Newlands E, Holyhead L, Milstead R, Weinberg A. Pharmaco-Kinetics of Melphalan Following Oral or Intravenous Administration in Patients with Malignant Disease. Europ. J. Cancer 1978;14:507-51.
3. Choi K, Ratain M, Williams S, Golick J, Beschorner J, Fullem L, Bitran J. Plasma Pharmacokinetics of High-Dose Oral Melphalan in Patients Treated with Trialkylator Chemotherapy and Autologous Bone Marrow Reinfusion. Cancer Research.1989; 49:1318-1321.
4. Attal M, Schlaifer D, Rubie H, Huguet F, Charlet J, Bloom E, Lemozy J, Massip P, Pris J, Laurent G. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Eng J Med 1996;335(2):91-7.
5. Child J, Morgan G, Davies F, Owen R, Bell S, Hawkins K, Brown J, Drayson M, Selby P. High-Dose Chemotherapy with Hematopoietic Stem-Cell Rescue for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2003;348(19):1875-83.
6. Moreau P, Facon T, Attal M, Hukin C, Michallet M, Maloisel F, Sotto J, Guilhot F, Marit G, Doyen Ch, Jaubert J, Fuzibet J, Francois S et al. Comparison of 200 mg/m2 melphalan and 8 Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502 randomized trial. Blood.2002;99: 731-735.
7. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, Raimondo F, Yehuda D, Petrucci M, Pezzatti S, Caravita T, Cerrato Ch, Ribakovsky E, Genuardi M, Cafro A et al. Autologous Transplantation and Maintenance Therapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med 2014; 371:895-905.