Un seguimiento prolongado del ensayo fase III MANIFEST-2, realizado en pacientes con mielofibrosis no expuestos previamente a inhibidores JAK, aporta nueva evidencia sobre el papel de la combinación pelabresib + ruxolitinib como alternativa terapéutica frente al tratamiento estándar.

El estudio, doble ciego y aleatorizado 1:1, comparó la administración diaria de pelabresib más ruxolitinib frente a placebo más ruxolitinib. Según los datos reportados a las 96 semanas de seguimiento, cerca de la mitad de los pacientes continuaba en tratamiento asignado (48.6% vs 48.1%). Las interrupciones se debieron, principalmente, a efectos adversos (21.0% vs 13.4%), decisiones médicas o progresión de la enfermedad.

El beneficio clínico se observó con claridad en reducción de volumen esplénico. Entre los pacientes aún en tratamiento a la semana 96, el 91.5% alcanzó SVR35 (reducción ≥35% del bazo) con la combinación, frente a 57.5% con ruxolitinib solo. En el análisis por intención de tratar, los resultados también favorecieron al brazo combinado (45.3% vs 30.1%).

En la carga sintomática, la caída promedio del puntaje total de síntomas fue de –15.07 puntos con pelabresib+ruxolitinib y –12.48 con ruxolitinib. Una reducción ≥50% en síntomas (TSS50) se observó en 36.9% vs 28.2% de los pacientes, respectivamente.

La respuesta dual de criterios clínicos —SVR35 más TSS50— se registró en 31.8% de los pacientes tratados con la combinación, cifra que prácticamente duplica la alcanzada con monoterapia (15.7%). Además, la mejoría en hemoglobina fue más frecuente en el grupo con pelabresib (17.8% vs 11.6%), y la necesidad de transfusiones resultó ligeramente menor (33.1% vs 39.9%).

El perfil de eventos adversos se mantuvo comparable entre grupos: los efectos de grado ≥3 aparecieron en 67.5% de los pacientes con pelabresib+ruxolitinib y en 70.1% con ruxolitinib solo. Los casos de transformación leucémica, una preocupación habitual en esta patología, se situaron en 5.1% vs 3.7%, una diferencia que se atenuó con el seguimiento.

En términos de progresión y supervivencia, el análisis no estuvo diseñado para demostrar diferencias estadísticamente significativas. No obstante, se notificaron menos eventos de progresión (22 vs 34) y menos fallecimientos (28 vs 32) en el brazo combinado. Las estimaciones de riesgo mostraron una tendencia favorable en progresión (supervivencia libre de progresión HR 0.746), mientras que la supervivencia global fue similar entre grupos (HR 0.986).

Con casi dos años de observación, estos resultados representan uno de los seguimientos más extensos en ensayos combinados para mielofibrosis. La evidencia sugiere que la adición de pelabresib podría profundizar y sostener las respuestas clínicas logradas con ruxolitinib, con impacto en síntomas, reducción esplénica y parámetros de anemia, manteniendo un perfil de seguridad comparable.

El estudio continúa recolectando datos de biomarcadores y evolución molecular que podrían ayudar a identificar qué pacientes obtienen el mayor beneficio a largo plazo.

Fuente consultada:

Rampal, R., Mascarenhas, J., Grosicki, S., y cols. Durable efficacy and long-term safety with pelabresib plus ruxolitinib in JAK Inhibitor–Naive myelofibrosis: 96-week Results from the Phase III MANIFEST-2 study. Blood. 2025;146(supplement 1):466. doi:10.1182/blood-2025-466.