Los avances en el tratamiento de melanoma han cambiado de forma radical la expectativa de vida y el control de la enfermedad en las últimas décadas. El próximo año se cumplirán 200 años de una de las primeras publicaciones en las que se reconocía la incapacidad de ofrecer un tratamiento eficaz, por no decir un desconocimiento absoluto de la enfermedad, de acuerdo con Thomas Fawdington, quien dejaba a la posteridad el estudio del melanoma. [1] Mucho tiempo después, a principios del siglo pasado se establecerían los primeros conceptos del manejo local (quirúrgico) del melanoma,[2] se estableció durante más de un siglo el tratamiento quirúrgico como un estándar en todos los pacientes con melanoma no metastásico. Pasó mucho tiempo antes de que se demostrara que el tratamiento adyuvante con interferón o un anti-CTLA-4 (ipilimumab) en etapa III podía incrementar la supervivencia global. [3,4] Hasta hace poco tiempo, se consideraba que el abordaje inicial de todo paciente en etapa III o menor es la cirugía, y posteriormente, valorar el potencial beneficio en la supervivencia libre de enfermedad/recurrencia ya sea con inmunoterapia o con inhibidores de BRAF/MEK.
En el momento actual, tal y como sucede en otras neoplasias, el uso de inmunoterapia neoadyuvante está modificando el abordaje terapéutico inicial, es decir, estamos pasando de un procedimiento quirúrgico seguido de adyuvancia al uso de inmunoterapia neoadyuvante seguido de cirugía; la evidencia disponible sugiere que la presencia de enfermedad macroscópica se asocia a un mayor “pool” de neoantígenos y, por lo tanto, una mejor respuesta inmune. [5,6]
¿Cuáles son los estudios que favorecen el uso de neoadyuvancia?
El estudio SWOG S1801, un ensayo clínico fase II, evaluó en pacientes con melanoma etapa IIIB o IV, candidatos a manejo quirúrgico el uso de 3 ciclos de pembrolizumab neoadyuvante seguido de 15 ciclos adyuvantes versus cirugía seguida de 18 ciclos de pembrolizumab. La supervivencia libre de eventos a 2 años fue 72% vs 49% a favor del grupo de neoadyuvancia, con significancia estadística. [7] Los estudios OPACIN-Neo/PRADO evaluaron el uso de ipilimumab + nivolumab (IN); en el ensayo de expansión PRADO (melanoma etapa IIIB/C), posterior a la neoadyuvancia con IN, los pacientes que lograron una respuesta patológica mayor o MPR (<10% células viables) en el ganglio índice marcado previo al inicio de la inmunoterapia, se les omitió la disección ganglionar terapéutica y no recibieron adyuvancia; a los que lograron una respuesta parcial, se realizó la resección pero no se ofreció adyuvancia mientras que los que no respondieron, se les ofreció la disección y posteriormente adyuvancia con inmunoterapia o inhibidores de BRAF/MEK +/- radioterapia. La tasa de MPR fue del 61%. A 24 meses, la supervivencia libre de enfermedad fue del 93% y la supervivencia libre de enfermedad a distancia es del 93% en los pacientes con MPR. [8] El tercer estudio, NADINA, un ensayo clínico fase III que aleatorizó a los pacientes a recibir manejo quirúrgico y posteriormente adyuvancia con nivolumab vs el brazo experimental en el que los pacientes recibieron dos ciclos de neoadyuvancia con IN y con base en la respuesta a nivel ganglionar se asignó a los que lograron una MPR solo vigilancias mientras que en los que no se logró una MPR se ofreció nivolumab o inhibidores de BRAF/MEK adyuvante. La supervivencia libre de eventos y libre de metástasis a distancia a 18 meses es de 80% y 85% en el brazo de neoadyuvancia vs 53% y 62% en el brazo de adyuvancia respectivamente (con significancia estadística), los pacientes con respuesta patológica completa tienen una tasa libre de enfermedad a distancia del 98% a 18 meses vs 60% en los que no respondieron. Dos de los datos más importantes observados en los estudios OPACIN-Neo/PRADO y NADINA son la posibilidad de incrementar la eficacia versus la adyuvancia, así como ofrecer información de gran valor, facilitando normar la conducta terapéutica adyuvante con base en la respuesta patológica.
Con base en los estudios citados previamente, diversas guías internacionales y un servidor consideran que el nuevo estándar de tratamiento en pacientes con melanoma etapas III es la inmunoterapia neoadyuvante. Excluyendo las limitantes de acceso, las aprobaciones regulatorias que cada país o el apoyo en comités de manejo multidisciplinario en el que se discuten el plan terapéutico a seguir en pacientes con diagnóstico de melanoma es altamente probable que la implementación de la neoadyuvancia se vea limitada si no se difunden ampliamente los potenciales beneficios de la neoadyuvancia con inmunoterapia entre los equipos quirúrgicos. Ese quizás es el principal problema a enfrentar a corto plazo.
Réplica: Si bien este espacio no es un “blog”, celebro el intercambio de ideas, por lo que agradezco al Dr. José Manuel Ruiz Morales, quien me envió una carta réplica acerca de mi último escrito (Cáncer, residencia y el mito del mejor hospital), en la que expresa algunas diferencias con el contenido, así como señala lo que considera son imprecisiones en el texto. Me informó el equipo de ScienceLink que la carta se publicó en el Newsletter del domingo (6 de marzo), por si algún lector desea conocer el contenido de la misma.
Referencias:
Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México
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