En fechas recientes, durante una de las visitas semanales con los residentes del servicio de oncología médica, pregunté acerca del esquema CMF y las aportaciones de Gianni Bonadonna a la oncología, si bien se trataba de un aspecto del pasado, me sorprendió el poco conocimiento de uno de los momentos clave en la lucha contra el cáncer. Cuando ingresé a la especialidad en oncología médica a principios del siglo XXI, el CMF ya no era un estándar, Bonadonna no era un visitante habitual en los congresos internacionales y muchos de los nuevos tratamientos sistémicos contra el cáncer junto con la biología molecular, la genética y la inmunología estaban a punto iniciar una auténtica revolución, eso no impidió que el conocimiento de la historia de la oncología médica me pareciera un tema apasionante.

Propiamente, no existe una época dorada o una época de sueños, difícilmente se podría pensar en algo así considerando lo terrible de la enfermedad, así como los efectos secundarios de los tratamientos sistémicos contra el cáncer; sin embargo, si trazamos una línea de tiempo encontraremos que existe una época donde se gestó el nacimiento de la oncología médica, de forma paralela a la aparecieron los primeros tratamientos con quimioterapia. Esta época se extiende de finales de los años cuarenta, cuando Goodman y Gilman iniciaron los primeros estudios con la mostaza nitrogenada, hasta finales de la década de los noventa del siglo pasado, con la irrupción de trastuzumab y el mesilato de imatinib.

Desde el punto de vista de la oncología médica, antes de Goodman y Gilman no existía nada. Durante este periodo de casi medio siglo no solo se crearon nuevos fármacos, se creó una especialidad, se crearon las definiciones o palabras que utilizamos hasta el día de hoy (adyuvancia, inducción, terapia de rescate, intensidad de dosis, etc.), aparecieron las bases y conceptos básicos de la quimioterapia (ley Skipper, densidad de dosis, crecimiento gompertziano, etc.) y se establecieron las bases del conocimiento y entendimiento del cáncer como enfermedad. Durante esta época, la idea de que la ciencia y el conocimiento solo necesitaban tiempo y recursos para controlar el cáncer creó una esperanza en la sociedad. A esta época que vio nacer a la oncología médica, donde se crearon los principios y las bases de la terapia sistémica, donde se lograron los primeros casos de curación con diversos fármacos y que estuvo caracterizada principalmente por la aparición, auge y caída de la quimioterapia como modalidad de tratamiento estándar contra el cáncer, me he permitido llamarla: la Belle Époque.

Sería imposible resumir en pocas palabras todos los avances que se lograron durante este periodo de tiempo, omitir un nombre o acontecimiento sería un asunto injusto, por lo tanto, quisiera aclarar que únicamente describo algunos eventos y personas entre muchos de los que sucedieron durante la llamada Belle Époque.

1. El 27 de agosto de 1942, a las 10 de la mañana, el paciente JD con diagnóstico de linfoma (resistente a los diferentes tratamientos disponibles en la época) fue la primera persona en recibir una dosis de mostaza nitrogenada con fines terapéuticos. Investigadores de la universidad de Yale, liderados por A. Gilman y L. Goodman, daban un “paso monumental” en la lucha contra el cáncer, la oncología médica y la era de la quimioterapia acababa de nacer.

2. La primera mitad del siglo XX está por finalizar, Sidney Farber trabaja realizando experimentos con ácido fólico en niños con leucemia aguda, los resultados iniciales son “desafortunados”, pero su mente privilegiada la permite ver lo que otros no pudieron: si el ácido fólico acelera la enfermedad, un antifolato podría detener la enfermedad. Perseverante, sin permitirse un alto en su trabajo ante las feroces críticas y seguro de caminar por el sendero correcto, en 1948 presenta los primeros resultados con el uso de aminopterina (antifolato) en pacientes con leucemia aguda logrando remisiones parciales, revolucionado la atención de niños con cáncer. Para algunos autores, Farber es el padre de la oncología clínica.

3. En 1965 Barnett Rosenberg descubre por error las sales platinadas, estudiando el efecto de campos magnéticos en las bacterias observa que su crecimiento se ve afectado, decepcionado de forma inicial al ver que este efecto no se debe a los campos magnéticos, descubre de forma accidental el cisplatino, una de las piedras angulares en el tratamiento del cáncer.

4. En la década de los setenta y gran parte de los ochenta se dio una carrera “cuasiesquizofrénica” por lograr la cura del cáncer de testículo, la aparición del cisplatino en la década previa cambió por completo la esperanza de las personas con tumores germinales, sin embargo, a diferencia de lo que conocemos hoy en día (junto con todo el arsenal de fármacos para el control de la emesis), los efectos secundarios eran temidos y devastadores. En este ambiente de esperanza y desesperanza, mientras los grandes centros de referencia a nivel mundial trabajan incesantemente con recursos humanos y económicos que nos dan la impresión de ser inagotables, aparece un joven investigador de la Universidad de Indiana llamado Lawrence H. Einhorn, su trabajo con el esquema PVB y posteriormente el esquema BEP, publicado en 1987, convierte a los tumores germinales en el modelo de enfermedad oncológica potencialmente curable. Más allá de los éxitos del esquema BEP, la historia de los tumores germinales está ligada irremediablemente a la historia de la introducción de las sales platinadas en la oncología, a la separación de los conceptos de inducción y mantenimiento importado de los modelos de leucemia aguda poco compatibles con los tumores sólidos y, finalmente, al uso racional de 4 conceptos básicos de la oncología médica: uso de fármacos activos como monodroga, uso de fármacos con diferentes mecanismos de acción, toxicidad no superpuesta y sinergismos entre los diferentes componentes. Probablemente, la historia del tratamiento del cáncer germinal de testículo sea el modelo más representativo y exitoso de la oncología médica hasta el día de hoy.

5. Regresando a lo que dio origen a este escrito, la historia de G. Bonadonna y el CMF va más allá de un anécdota del pasado o esquemas de tratamiento en desuso. Para empezar, deberíamos entender que se trata de tiempos de transición, el concepto de cáncer como una enfermedad localizada ya no es aceptable, la idea del cáncer como una enfermedad sistémica emerge con fuerza, se necesita demostrarlo científicamente, es así como Bonadonna lidera los primeros estudios de quimioterapia con CMF posterior a cirugía. En pocas palabras, en el año de 1976 estaba naciendo el concepto de adyuvancia en cáncer de mama, demostrando un incremento de la supervivencia global con la incorporación de la quimioterapia; en un segundo momento, lidera la idea de utilizar la quimioterapia de forma preoperatoria, es decir, se “crea” la neoadyuvancia. Igualmente, para aquellos que creen que las antraciclinas siempre estuvieron presentes, fue el primer autor de los estudios iniciales con doxorrubicina. Es inevitable mencionar la creación del esquema ABVD en pacientes con linfoma de Hodgkin por parte del Bonadonna, esquema que permanece hasta nuestros días. Junto con estos esquemas documentó la importancia de la intensidad de dosis y su efecto negativo cuando esta se ve alterada.

6. En esta misma época en la que los esquemas BEP y ABVD curan pacientes independientemente de la etapa, surge un tercer esquema “histórico” que continúa vigente: el trabajo y liderazgo de los doctores Canellos y DeVita culmina con la introducción del esquema CHOP en la práctica clínica diaria.

Durante esta época aparecen los conceptos esenciales que todo oncólogo clínico está obligado a conocer y sin los cuales sería imposible ejercer la oncología médica. Estos conceptos incluyen las leyes de Skipper, la hipótesis de Norton-Simon, el modelo de Goldie-Coldman, el concepto Delbrück–Luria, el crecimiento gompertziano, el modelo de Skipper–Schabel–Wilcox, el modelo de Speer–Retsky, la intensidad de dosis, etc. Gran parte de las definiciones esenciales (lamentablemente utilizadas de forma indistinta y errónea en los tiempos actuales a falta de una adecuada formación) surgen en este periodo, como ejemplo podemos citar: adyuvancia, neoadyuvancia, quimioterapia de rescate, escalación de dosis, terapia concomitante, terapia secuencial, dosis densas (densidad dosis), inducción, remisión, mantenimiento, etc. Otros datos son la estandarización de los criterios de respuesta, la introducción de la escala de Karnofsky/ECOG, los primeros estudios de biología molecular, el descubrimiento de genes relacionados al cáncer, la descripción de los mecanismos de resistencia, la formación de los primeros grupos cooperativos de trabajo en cáncer, el descubrimiento de la angiogénesis y, desde luego, la creación de la primera residencia en oncología médica en los EE.UU., en el año de 1972.

Es imposible describir todos los avances que sucedieron, lo que sí puedo asegurar es el hecho de que durante este periodo se construyeron los cimientos de la oncología médica y que todo, absolutamente todo lo que sabemos al día de hoy acerca del cáncer descansa en los avances logrados durante esa época. Si algún estudiante nos preguntara quién puede ser considerado un personaje de culto dentro de la oncología médica, sin duda alguna tendríamos que voltear a la Belle Époque.

Si bien esta época sirvió para establecer los cimientos de la oncología, igualmente estuvo caracterizada por los devastadores efectos secundarios de la quimioterapia y sus limitados efectos terapéuticos en muchas neoplasias. No será sino hasta el año 2000 cuando, a decir del premio nobel de medicina William G. Kaelin, inicie la época dorada de la oncología.

Referencias:

• Canellos G, DeVita D. Gianni Bonadonna: A Personal Remembrance. The Oncologist. 2015; 20:1348-1349.
• Christakis P. The Birth of chemotherapy at Yale. Yale Journal of Biology and Medicine. 2011; 84:169-172.
• Curigliano G, Valagussa P, Veronesi U, Gianni L. The influential and inspirational Gianni Bonadonna’s life commitment to evidence-based cancer medicine. Annals of Oncology. 2016; 27:6-8.
• Einhorn L. Testicular Cancer: An Oncological Success Story. Clinical Cancer Research. 1997; 3:2630-2632.
• Miller D. A tribute to Sidney Farber – the father of modern chemotherapy. British Journal of Hematology. 2006; 134:20-26.
• Rosenberg B, Van Camp L, Krigas, T. Inhibition of Cell Division in Escherichia coli by Electrolysis Products from a Platinum Electrode. Nature. 1965; 205(4972), 698–699.

Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México