El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y las alteraciones moleculares que permiten el uso de las terapias dirigidas son uno de los estandartes de la medicina de precisión en oncología. El rearreglo o traslocación ALK representa la segunda mutación más frecuente, con un rango de incidencia de entre el 3% y el 7%. Usualmente se desarrolla en pacientes jóvenes, no fumadores o con bajo índice tabáquico y tiende a ser una enfermedad sistémica de evolución agresiva con particular predilección por el sistema nervioso central (SNC).

Con la aprobación acelerada de crizotinib en el 2011 (estudios PROFILE 1001 y 1005) se corrobora el rol de la traslocación no solo en la fisiopatología, sino también como blanco terapéutico [1, 2]; y en el 2014, luego de obtener los resultados del estudio fase III PROFILE 1014, se consolida como la terapia de elección en primera línea demostrando superioridad sobre la quimioterapia (QT), con una disminución del 55% del riesgo de progresión y una mediana de supervivencia libre de progresión (SLPm) de 10.9 meses (IC del 95%: 8.3 – 13.9) vs. 7.0 meses (IC del 95%: 6.8 – 8.2) para la QT (HR: 0.45; IC del 95%: 0.35 – 0.60) [3]. Siguieron entonces el ceritinib, superior también a la QT (ASCEND 4, SLPm 16.6 meses vs. 8.1 meses, [HR: 0.55; IC del 95%: 0.42 – 0.73]) [4], y posteriormente alectinib (ALEX, SLPm 34.8 meses vs. 10.9 meses, [HR: 0.43; IC del 95%: 0.32 – 0.58]) [5] y brigatinib (ALTA-1L, SLPm 24.0 meses vs. 11.1 meses, [HR: 0.48, IC del 95%: 0.35 – 0.66]) [6], superiores ambos a crizotinib. En términos de supervivencia global (SG), alectinib es el primer agente en mostrar superioridad (ALEX, [HR: 0.67, IC del 95%: 0.46 – 0.98]) [7]. Como concepto general, también tuvo un perfil de tolerancia mejor que el de la QT.

No obstante, la actividad de la enfermedad en el SNC, tanto al debut como a la progresión, seguía siendo un punto débil aún para la terapia dirigida. Con el desarrollo de los inhibidores ALK de segunda generación se logra avanzar en este aspecto, siendo alectinib uno de los más llamativos, con una reducción del 84% en el riesgo de progresión en SNC (HR: 0.16; IC del 95%: 0.10 – 0.28; P<0.001) [4]. Sin embargo, el desarrollo de mecanismos de resistencia y la agresividad de la enfermedad mantienen la necesidad de nuevas estrategias.

Se desarrolla entonces la tercera generación de ALK-TKi, representada por lorlatinib. Una molécula con estructura macrocíclica que la hace más compacta, permitiendo mayor actividad contra las mutaciones de resistencia más frecuentes para los TKI de 1ª y 2ª generación (ej.: G1202R, entre otras), además de una mayor penetración a SNC y disminución de su eflujo. En el ensayo CROWN, fase III, se compara lorlatinib con crizotinib, cumpliéndose el objetivo primario de SLP desde su primer seguimiento a 18 meses, con una reducción de riesgo de progresión del 78% (SLPm, NR vs. 9.3m, [HR: 0.28; IC del 95%: 0.191 – 0.413]) [8].

En su más reciente actualización a 36 meses, lorlatinib se mantiene aún sin alcanzar la SLPm (HR: 0.27; IC del 95%: 0.18 – 0.39) y la SLP a 3 años es del 64% vs. 19% para crizotinib [9]. Es de particular interés la información para el SNC, donde para los pacientes con metástasis cerebrales de inicio hay una reducción del riesgo de progresión intracraneal del 90% (HR: 0.10; IC del 95%: 0.04 – 0.27), y en pacientes sin metástasis cerebrales la reducción del riesgo de progresión intracraneal es del 98% (HR: 0.02; IC del 95%: 0.002 – 0.14). Con respecto a los eventos adversos (EA), sí presenta un perfil que difiere de los de su clase, pero que no amerita mayor suspensión del tratamiento que el comparador. Resaltan las alteraciones en el perfil de lípidos (>80%), edema (55%), ganancia de peso (38%), neuropatía periférica (34%) y alteraciones cognitivas (21%). Los EA grado 3-4 fueron mayores para lorlatinib, asociados principalmente a la alteración en lípidos. De igual forma, ya se han desarrollado guías para el manejo de estos EA donde los descansos por cortos períodos de tiempo y ajustes de dosis hacen manejables los mismos sin afectar la eficacia del tratamiento.

Todos estos avances han permitido un desarrollo fascinante en el control del CPCNP ALK+, permitiendo alcanzar SG de más de 5 años en nuestros pacientes con enfermedad avanzada, sumado a una adecuada calidad de vida. Afortunadamente, hoy son más las alternativas de manejo para nuestros pacientes, empero, sigue la duda de qué estrategia inicial puede ser la mejor. Aunque no contamos con estudios de comparación directa entre los nuevos inhibidores, es interesante la información y los números que presenta lorlatinib ante la tendencia en oncología de iniciar los tratamientos con las estrategias que mejor control supongan desde la primera línea. ¿Estamos ya en el punto de poder decir que “un solo tamaño calza a todos”? Por el momento, dejo esta respuesta a consideración de los lectores. Seguimos buscando estrategias de mejor caracterización y personalización de los tratamientos para cada paciente.

Algunas consideraciones para tomar en cuenta al guiar la selección del tratamiento: presencia de actividad en SNC; volumen de enfermedad y riesgo de progresión a SNC; perfil de comorbilidades en el paciente y disponibilidad de un equipo de apoyo y medicamentos para manejo adecuado de los EA; nueva información sobre terapias adyuvantes en el caso de pacientes con recurrencias y, no menos importante, la disponibilidad de acceso a estas nuevas terapias.

Referencias:

1. Camidge D.R., Bang Y.J., Kwak E.L., Iafrate A.J., Varella-Garcia M., Fox S.B., Riely G.J., Solomon B., Ou S.H.I., Kim D.W., et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: Updated results from a phase 1 study. Lancet. Oncol. 2012;13:1011–1019. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70344-3.
2. Blackhall F., Ross Camidge D., Shaw A.T., Soria J.C., Solomon B.J., Mok T., Hirsh V., Jänne P.A., Shi Y., Yang P.C., et al. Final results of the large-scale multinational trial PROFILE 1005: Efficacy and safety of crizotinib in previously treated patients with advanced/metastatic ALK-positive non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2017;2:e000219. doi: 10.1136/esmoopen-2017-000219.
3. Solomon B.J., Mok T., Kim D.-W., Wu Y.-L., Nakagawa K., Mekhail T., Felip E., Cappuzzo F., Paolini J., Usari T., et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2014;371:2167–2177. doi: 10.1056/NEJMoa1408440.
4. Soria J.C., Tan D.S.W., Chiari R., Wu Y.L., Paz-Ares L., Wolf J., Geater S.L., Orlov S., Cortinovis D., Yu C.J., et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): A randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389:917–929. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30123-X.
5. Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T., Gadgeel S., Ahn J.S., Kim D.-W., Ou S.-H.I., Pérol M., Dziadziuszko R., Rosell R., et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 2017;377:829–838. doi: 10.1056/NEJMoa1704795.
6. Camidge D.R., Kim H.R., Ahn M.-J., Yang J.C.-H., Han J.-Y., Lee J.-S., Hochmair M.J., Li J.Y.-C., Chang G.-C., Lee K.H., et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 2018;379:2027–2039. doi: 10.1056/NEJMoa1810171.
7. Mok T., Camidge D.R., Gadgeel S.M., Rosell R., Dziadziuszko R., Kim D.W., Pérol M., Ou S.H.I., Ahn J.S., Shaw A.T., et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2020;31:1056–1064. doi: 10.1016/j.annonc.2020.04.478.
8. Shaw A.T., Bauer T.M., de Marinis F., Felip E., Goto Y., Liu G., Mazieres J., Kim D.-W., Mok T., Polli A., et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 2020;383:2018–2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187.
9. Solomon, B.J., Bauer, T., Mok, T., et al., 2023. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir. Med. 4, 354–366.

Dra. Taysser Sowley
Oncóloga Médica
Instituto Oncológico Nacional de Panamá

Gracias al apoyo educativo de Pfizer Centro América y Caribe.