El estudio fase III KEYNOTE-426 investigando pembrolizumab en combinación con axitinib en el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado, es el primer régimen de combinación que mejora  significativamente la SG, la SLP y la tasa de respuesta objetiva en comparación con sunitinib.

Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos IDMC, incluidos los grupos de riesgo favorable, intermedio y pobre,  independientemente de la expresión de PD-L1.

KEYNOTE-426 es un estudio aleatorizado, de doble brazo, fase 3 que evalúa la seguridad y la eficacia de pembrolizumab en combinación con axitinib como tratamiento de primera línea en cáncer renal avanzado o metastático en comparación con sunitinib monoterapia. Los objetivos primarios fueron la SG y SLP; los objetivos secundarios clave, incluyen la tasa de respuesta objetiva, seguridad, duración de la respuesta, SLP a los 12, 18 y 24 meses y SG a los 12, 18 y 24 meses.

Las medidas de los resultados primarios se evaluaron adicionalmente en función de la expresión de PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] <1 [n = 325] y ≥1 [n = 497]). En el ensayo, 861 pacientes con riesgo favorable, intermedio o bajo según los criterios del IMDC (n = 269, n = 484, n = 108, respectivamente) se asignaron al azar para recibir pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa cada tres semanas más axitinib 5 mg por vía oral dos veces al día durante hasta 24 meses (n = 432), o sunitinib 50 mg por vía oral una vez al día durante cuatro semanas seguidas de ningún tratamiento durante dos semanas (n = 429).

En el primer análisis interino, después de una mediana de seguimiento de 12.8 meses, la SG fue significativamente más larga en el grupo de la combinación con pembrolizumab que en el brazo de sunitinib (HR = 0,53 [IC del 95%, 0,38 a 0,74]; p <0,0001). Las tasas estimadas de supervivencia a 12 meses fueron del 89.9 % (IC 95%, 86.4-92.4) en el brazo de la combinación en comparación con 78.3 % (IC 95%, 73.8-82.1) en el brazo de sunitinib; las estimaciones de supervivencia a 18 meses fueron del 82.3 %(IC 95%, 77.2-86.3) y 72.1 % (IC 95%, 66.3-77.0), respectivamente. La mediana de supervivencia  no se alcanzó en ninguno de los grupos.

La SLP también fue significativamente más larga en el brazo de la combinación que en el brazo de sunitinib (HR = 0.69 [IC 95%, 0.57-0.84]; p = 0.0001). La tasa de SLP a 12 meses fue de 59.6% en el brazo de la combinación y 46.2% en el brazo de sunitinib; la tasa de SLP a los 18 meses fue de 41.1% en el brazo de combinación y 32.9 %  en el brazo de sunitinib.

La mediana de la SLP fue de 15.1 meses (IC 95%, 12.6-17.7) en el brazo de la combinación en comparación con 11.1 meses (IC 95%, 8.7-12.5) en el brazo de sunitinib.

El análisis de la SG basado en subgrupos de pacientes mostró resultados consistentes en cada una de las categorías de riesgo IMDC (favorable, intermedio y bajo) (HR = 0,64 [IC 95%, 0,24-1,68]; HR = 0,53 [IC 95%, 0,35- 0,82] y HR = 0,43 [IC del 95%, 0,23-0,81], respectivamente) e independientemente de la expresión de PD-L1 (puntuación positiva combinada del PD-L1 [CPS <1 [HR = 0,59 (IC del 95%, 0,34-1,03 )] y PD-L1 CPS ≥1 [HR = 0.54 (IC 95%, 0.35-0.84]).

Los resultados también fueron consistentes para la SLP  en estas mismas categorías de riesgo IMDC (HR = 0.81 [IC 95%, 0.53-1.24]; HR = 0,70 [IC 95%, 0.54-0.91] y HR = 0.58 [IC 95%, 0.35-0.94], respectivamente), así como para tumores con PD-L1 CPS <1 (HR = 0.87 [IC 95% , 0.62-1.23]) y PD-L1 CPS ≥1 (HR = 0.62 [IC del 95%, 0.47-0.80]). Los análisis de subgrupos no se controlaron para determinar la multiplicidad.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de grado 3-5 ocurrieron en el 62.9% de los 429 pacientes tratados en el brazo de la combinación y en el 58.1% de los 425 pacientes tratados en el brazo de sunitinib. Los TRAE que dieron lugar a la interrupción de cualquier tratamiento se produjeron en el 25.9%de los pacientes en el brazo de la combinación y en el 10.1% de los pacientes en el brazo de sunitinib; 8.2% de los pacientes suspendieron tanto pembrolizumab como axitinib. Los TRAE de grado 3-5 más comunes (que ocurrieron en ≥10% de los pacientes) fueron hipertensión (22.1%) y aumento de alanina aminotransferasa (13.3%) en el brazo de la combinación e hipertensión (19.3%) en el brazo de sunitinib.

Los eventos adversos mediados por inmunidad y las reacciones a la perfusión de cualquier grado ocurrieron en el 51.3% de los pacientes en el grupo de la combinación y en el 36.2% de los pacientes en el brazo de sunitinib. Los eventos adversos inmunomediados más comunes (que ocurren en ≥10% de los pacientes) fueron hipotiroidismo (35.4%) e hipertiroidismo (12.8%) en el brazo con pembrolizumab e hipotiroidismo (31,5%) en el brazo de sunitinib.

 Se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en cuatro pacientes en el brazo de la combinación (miastenia gravis, miocarditis, fascitis necrotizante, neumonitis [n = 1 cada uno]) y siete pacientes en el brazo de sunitinib (infarto agudo de miocardio, paro cardíaco, hepatitis fulminante, hepatitis gastrointestinal hemorragia, hemorragia intracraneal, progresión de neoplasias malignas, neumonía [n = 1 cada una]).

NEJM