Epidemiología

El melanoma maligno es el más letal de los tumores de piel por su gran capacidad de producir metástasis y por su alta quimiorresistencia. En todo el mundo, cada año se diagnostican cerca de 160,000 casos nuevos de melanoma. De acuerdo con el reporte de la Organización Mundial de la Salud, cada año ocurren cerca de 57,000 muertes relacionadas con el melanoma. En México, la clínica de melanoma del Instituto Nacional de Cancerología (INCan) reporta que el aumento de esta neoplasia es evidente, con una evolución de casi 500% en los últimos años. A nivel nacional se reportan alrededor de 3,500 nuevos casos al año. El melanoma es una neoplasia que se origina en los melanocitos que derivan de la cresta neural. El subtipo acral lentiginoso, que es el más frecuente en nuestro país, se manifiesta en las palmas, las plantas y la zona subungueal. [1]

Factores pronósticos, predictivos y su uso en individualización de tratamiento

En melanoma avanzado y metastásico existen cuatro factores pronósticos de extrema importancia:
El primer factor de mal pronóstico que se mantiene constante en todos los estudios y en todos los subgrupos es la elevación de la deshidrogenasa láctica (DHL), tenerla elevada más de lo normal, y en especial si es más de dos veces lo normal, confiere una menor supervivencia con todos los tratamientos utilizados en la actualidad. Sin embargo, es importante comentar que específicamente en pacientes BRAF mutados, basados en los análisis de subgrupos (gráficas de árbol), los pacientes con DHL elevada (30% de los pacientes) son los que menos se benefician de las combinaciones BRAF–MEK. En los mismos tipos de análisis de los estudios de inmunoterapia, algunos de esos pacientes pudieran rescatarse, en especial con la combinación de inmunoterapia más inmunoterapia. Sin embargo, la mayoría de los pacientes son candidatos a tratamientos anti-BRAF, por lo tanto, realizar la detección de la mutación BRAF es muy importante, ya que nos acerca a una individualización o personalización del tratamiento, aproximándonos a la medicina de precisión.

El segundo factor pronostico más importante es la presencia de la mutación BRAF, la cual está presente en el mundo en alrededor de 50% de los pacientes; en México, en el 32% de los pacientes (cambia la incidencia de acuerdo con el subtipo tumoral). Dicha presencia se asocia a mayor agresividad tumoral, a melanomas más profundos (mayor Breslow), mayor mitosis por campo, mayor incidencia de metástasis en sistema nervioso central, peor pronóstico y menor supervivencia; sin embargo, también es un factor altamente predictivo de respuesta a los inhibidores de BRAF y a la combinación de inhibidores BRAF con inhibidores MEK, los cuales pueden conferir al paciente candidato un beneficio clínico de hasta 92%. Por lo tanto, el factor predictivo (que también es pronóstico) más importante y obligado en múltiples guías de tratamiento es la mutación de BRAF.

Noventa por ciento de las mutaciones de BRAF reportadas son resultado de la sustitución de ácido glutámico por valina en el aminoácido 600 (V600E), esta mutación activa constitutivamente a BRAF y a la vía de señalización de la ruta de proteín cinasa activada por mitógenos (RAS-RAF-ERK-MEK-MAPK), promoviendo la proliferación celular y previniendo la apoptosis.

Los primeros estudios dirigidos a esta vía de señalización se realizaron comparando la efectividad de monoterapias para despúes evolucionar hacia el actual tratamiento, que resulta más efectivo: las combinaciones de anti-BRAF con anti-MEK.

El estudio BRIM 3 (fase III) comparó vemurafenib contra dacarbazina como tratamiento de primera línea en pacientes BRAF positivos, resultando en una mejoría en supervivencia, reportando una mediana de 13.6 meses con vemurafenib contra 9.7 meses con dacarbazina. La supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 6.9 meses contra 1.6 meses a favor del brazo de vemurafenib. Al realizar subánalisis de supervivencia global (SG) con base en el subtipo de mutación BRAF, se encontró que en pacientes con mutación BRAF V600E la mediana de supervivencia con vemurafenib era de 13.3 meses y en los pacientes con mutación V600K de 14.5 meses. [2] El seguimiento a largo plazo demostró que el 20.8% y el 17% de los pacientes tratados con vemurafenib estaban vivos a tres y cuatro años, respectivamente. [3]

El estudio BREAK 3, donde se compara dabrafenib contra dacarbazina, demostró una mejoría en SLP a favor de dabrafenib de 5.1 meses contra 2.7 meses en aquellos tratados con dacarbazina. [4] La mejoría en SG obtenida fue de 20 contra 15.6 meses, respectivamente, incluyendo el entrecruzamiento de brazos. [5]

A pesar de la efectividad de los anti-BRAF como monodroga, tras su utilización se generan diferentes mecanismos de resistencia, como: amplificación del gen, activación de NRAS, “spliccing alternativo“ y estimulación de la vía de señalizacion de fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3KCA). Todos estos mecanismos de resistencia convergen en el gen MEK, por lo tanto, la búsqueda de la inhibición de este gen se estudió como potencial mejora de los tratamientos anti-BRAF.

Trametinib, un inhibidor de MEK, fue aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico BRAF mutado como monodroga después de que se demostró una mejoría en SLP, sin embargo, también se ha usado en combinación con dabrafenib sobre la base de mejoras en SLP. Existen dos estudios que comparan la combinación de dabrafenib más trametinib contra los inhibidores BRAF en monodroga, dabrafenib (Combi-D) y vemurafenib (Combi-V). En el primero, la mediana de SLP en la combinación de drabafenib y trametinib fue de 9.4 meses en comparación con 5.8 meses en el grupo monoterapia (dabrafenib). La tasa de respuesta completa o parcial en el grupo con la combinación fue del 76%, mientras que en la monoterapia se reportó un 54%. [6] En la actualización de este estudio se demostró que existe también un beneficio en SG, con una mediana de 25.1 meses en el brazo de la combinación contra 18.7 meses en el brazo de monoterapia. La supervivencia a cinco años fue del 51% y 38%, respectivamente. [7]

En un segundo estudio, dabrafenib más trametinib en comparación con vemurafenib como monoterapia, mejoró significativamente la SG en pacientes con melanoma metastásico BRAF V600E o V600K mutado sin tratamiento previo, sin aumentar la toxicidad general. La tasa de SG a 12 meses fue del 72% para aquellos tratados con la combinación (dabrafenib más trametinib) mientras que en el grupo de vemurafenib se reportó 65%. El estudio se detuvo por eficacia de acuerdo con los límites interinos preespecificados en julio del 2014. La mediana de SLP fue de 11.4 meses en el grupo en combinación, mientras que vemurafenib alcanzó 7.3 meses; la respuesta objetiva reportada fue del 64% en la combinación y 51% en la monodroga. [8]

Un análisis combinado de ambos estudios demostró que la probabilidad de estar vivo a cinco años es del 34%. En pacientes con niveles de DHL normal y menos de tres sitios con metástasis, la supervivencia a cinco años fue del 55% comparada con aquellos pacientes con niveles de DHL anormal, en los cuales la supervivencia a cinco años fue de solo el 16%, confirmando que los niveles de DHL son el principal factor pronóstico en melanoma metastásico. [9]

El tercer factor de mal pronóstico es la presencia o desarrollo de metástasis a sistema nervioso central, tanto al momento del diagnóstico como a la progresión de la enfermedad. El tener metástasis cerebrales es un factor contundente, no solo en melanoma sino también en la mayoría de los tumores, ya que disminuyen la supervivencia global y libre de progresión incluso a las nuevas y mejores estrategias que sí penetran la barrera hematoencefálica y que tienen efecto en sistema nervioso central, como lo es la inmunoterapia o los inhibidores tirosina cinasa que se usan en la actualidad. De aquí hay dos estrategias que, después de un control local efectivo con radiocirugía, neurocirugía, radioterapia o una combinación de ellos, vale la pena tener en cuenta. La primera es dabrafenib y trametinib en pacientes BRAF mutados; la segunda es la combinación de nivolumab más ipilimumab. Lamentablemente, ambos son subanálisis de los estudios primarios y estudios fase II.

Por último, el cuarto factor contundente en el pronóstico es el estatus funcional, generalmente medido por ECOG. Ningún estudio en la actualidad explora el tratamiento, ni siquiera con inhibidores BRAF (alta tasa de respuesta, alto control de la enfermedad, tiempo de mediana a la respuesta de dos semanas), en pacientes con ECOG de más de 2, de tal forma que a dichos pacientes no se les debe ofrecer tratamiento activo por el mal pronóstico que presentan.

Esta es la razón por la que en la actualidad podemos individualizar y personalizar el tratamiento de los pacientes con melanoma. Realizar BRAF es trascendental para lograr este objetivo. Los inhibidores BRAF–MEK y la inmunoterapia son, al día de hoy, las mejores opciones para estos pacientes.

Referencias:

1. Martínez SH. El primer Consenso Nacional de Expertos en Melanoma. Gac Mex Oncol. 2005;4(2):11-13.
2. McArthur G, Chapman P, Robert C y cols. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncology. 2014;15(3):323-332.
3. Chapman P, Robert C, Larkin J y cols. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the randomized BRIM-3 study. Ann Oncol. 2017;28(10):2581-2587.
4. Hauschild A, Grob J, Demidov L y cols. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):358-365.
5. Hauschild A, Grobb J, Demidov L y cols. 1092PD – An Update on Overall Survival (Os) and Follow-On Therapies in Break-3, a Phase Iii, Randomized Trial: Dabrafenib (D) Vs. Dacarbazine (Dtic) in Patients (Pts) with Braf V600E Mutation-Positive Metastatic Melanoma (Mm). Ann Oncol. 2014;25(suppl_4): v374–iv393.
6. Flaherty K, Infante J, Daud A y cols. Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2012;367(18):1694-1703.
7. Long G, Flaherty K, Stroyakovskiy D y cols. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017;28(7):1631-1639.
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter J y cols. Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30-39.
9. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D y cols. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381:626-36.

Dr. Jerónimo Rodríguez Cid
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México

Gracias al apoyo educativo de Novartis México.