La supervivencia global (SG) es probablemente el objetivo de mayor peso en los estudios de oncología, esto no significa que otras variables como la supervivencia libre de progresión (SLP), la calidad de vida, la tasa de respuestas o la seguridad, entre otras, no tengan gran importancia en la atención de los pacientes oncológicos. Quienes tenemos algún tiempo en el mundo de la oncología hemos podido observar a lo largo de las últimas décadas una transición lenta, pero continua, en donde la SLP se ha convertido en la variable de mayor peso en los diferentes ensayos clínicos, relegando a la SG como un objetivo secundario.
Se pueden encontrar muchas razones a favor de este cambio, entre las más frecuentes es común escuchar que la SG es un subrogado de la suma de las diferentes líneas de tratamiento recibidas a lo largo de toda la enfermedad o la imposibilidad de controlar las variables postprogresión fuera de un ensayo clínico, lo que convierte a la SG en un objetivo difícil de medir. Por el otro lado, uno de los aspectos que coloca a la SLP como un objetivo primario es el hecho de permitir una rápida incorporación a la práctica clínica en beneficio de los pacientes sin la necesidad de esperar años para conocer el impacto en la SG de un nuevo tratamiento.
Sin negar las dificultades y costos de hacer una evaluación correcta de la SG, en lo personal, sigo pensando que esta es la variable más importante y que, en condiciones ideales, debe ser el “gold standard” de todo estudio clínico. Lamentablemente, hemos relegado este objetivo a una simple variable entre muchas y cuando los resultados son negativos encontramos rápidamente justificaciones: la muestra fue pequeña, no tenía poder, falta tiempo de seguimiento, no sabemos los tratamientos fuera de protocolo, era un objetivo secundario, entre otros. Evidentemente, siempre existen excepciones, así como estudios en donde la SLP o la seguridad entre el brazo experimental y el brazo control es tan amplia y evidente que los potenciales beneficios del nuevo tratamiento no pueden ser negados a los pacientes.
Un ejemplo interesante y complejo que ilustra las diferencias entre la SLP y la SG se presenta en el tratamiento de primera línea con IA + iCDK en cáncer de mama metastásico RH+/Her2 negativo [1-3]. Los tres estudios reportan un impacto favorable en la SLP, pero de estos solo uno tiene significancia estadística en la SG y un segundo estudio no la alcanza, aun cuando los resultados numéricos sugieren un posible beneficio clínico. Las discusiones acerca de estas diferencias y las conclusiones que se desprenden son un claro ejemplo de las dificultades que frecuentemente tenemos para conciliar las diferencias entre SLP y el potencial beneficio en SG.
Medir el impacto de la SG en las aprobaciones regulatorias es complejo y poco estudiado. En un estudio publicado en Lancet Oncology [4], se analizaron las aprobaciones por la parte de la FDA en 223 indicaciones para pacientes con neoplasias (tumores sólidos y hematológicos) entre los años 2001 y 2018. De las nuevas aprobaciones, el 44% se fundamentó en estudios de un solo brazo, lo que dificultaba la evaluación de la eficacia del tratamiento; de los estudios clínicos aleatorizados, al menos el 23% no evaluó la SG; de las 223 indicaciones aprobadas, 95 tenían la SG como medida de evaluación; el 41% de las aprobaciones se dio con una SG inmadura y el 63% de los reportes finales de SG no logró significancia estadística; de las tres aprobaciones que se dieron de forma acelerada ninguna demostró impacto en SG después de la aprobación. Se observó una discrepancia en el tiempo a reportar los resultados de la SG; la mediana de tiempo para que la información de SG con significancia estadística estuviera disponible fue de 1.5 años posterior a la aprobación frente a 3.3 años cuando la SG no logró significancia estadística.
La aprobación de nuevas indicaciones (neoadyuvancia, adyuvancia y enfermedad avanzada) basada en la evaluación de la SLP u otras variables (v.g. tasa de respuestas patológicas completas) como objetivo primario ha permitido acelerar los tiempos de aprobación, acortar el acceso a nuevos tratamientos e incrementar el número de pacientes que se beneficiarán; sin embargo, en el otro extremo, se relega a un segundo lugar el impacto real de la SG y, en muchas ocasiones, pasa a ser una variable de poco peso o interés. Más allá de las empresas, la realidad de cada institución o los criterios de aprobaciones por parte de las agencias regulatorias, se necesita una amplia discusión académica acerca del papel de la SG en el momento actual. Se trata de una discusión compleja, ya que no todo se puede basar en la SG, pero igualmente, no todo se puede basar en la SLP u otras variables.
Referencias:
Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México
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