La eficacia de trastuzumab-deruxtecan en cáncer de mama metastásico HER2 positivo está documentada en estudios clínicos; en la actualidad, se considera un estándar de tratamiento como terapia de segunda línea en pacientes con tumores que expresan HER2 +++ o con una prueba de hibridación in situ positiva [1,2]. La presentación del estudio DESTINY-Breast04, uno de los de mayor impacto durante el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica 2022, representa un cambio de paradigma en el cáncer de mama avanzado [3]. Los resultados, independientemente de lo contundente que puedan ser, cambian la forma en que se percibía el tratamiento desde hace más de 20 años (lo que en oncología es una eternidad). Tradicionalmente toda paciente con cáncer de mama y sobreexpresión de HER2 se consideraba potencialmente candidata a recibir terapia anti-HER2 (trastuzumab, TDM-1, trastuzumab-deruxtecan, lapatinib o neratinib); sin embargo, las pacientes con baja expresión de HER2 (1+ o 2+ con una prueba de hibridación in situ negativa) quedaban fuera de tratamiento con fármacos anti-HER2. Los resultados del estudio DESTINY-Breast04 cambian esta percepción e incorporan a toda la población con alta o baja expresión de HER2 como candidatas susceptibles a recibir terapia anti-HER2 con trastuzumab-deruxtecan (considerar que, en el subgrupo de baja expresión, el HER2 actúa permitiendo la introducción a la célula tumoral de un inhibidor topoisomerasa I).

El estudio DESTINY-Breast04 es un ensayo clínico fase III de pacientes con cáncer de mama avanzado con baja expresión HER2 (1+ o 2+ con una prueba de hibridación in situ negativa) previamente tratado al menos con una línea de quimioterapia u hormonoterapia (población RH positivos). Las pacientes fueron asignadas 2:1 a recibir una de las siguientes opciones de tratamiento: trastuzumab-deruxtecan (TD) o quimioterapia de elección del investigador (QTe). Se permitió el ingreso de población RH positivos y negativos; sin embargo, el objetivo primario fue la SLP en población RH positivos. Resultados: La SLP en la población RH positivos fue de 10.1 meses con TD versus 5.4 meses con QTe (HR: 0.51; IC del 95%, 0.40 a 0.64; P<0.001), la SLP para toda la población fue de 9.9 meses con TD versus 5.1 meses con QTe (HR: 0.50; IC del 95%, 0.40 a 0.63; P<0.001), la SLP en población RH negativos fue de 8.5 meses versus 2.9 meses, respectivamente (HR: 0.46; IC del 95%, 0.24 a 0.89). La SG en la población RH positivos fue de 23.9 meses versus 17.5 meses (HR: 0.64; IC 95%, 0.48 a 0.86; P= 0.003), la SG en toda la población fue de 23.4 meses con TD versus 16.8 meses con QTe (HR: 0.64; IC 95%, 0.49 a 0.84; P= 0.001) mientras que en la población RH negativos fue de 18.2 meses versus 8.3 meses, respectivamente (HR: 0.48; IC del 95%, 0.24 a 0.95). La tasa de respuestas objetivas en la población RH positivos fue de 52% con TD versus 16% con QTe (similar a toda la población). Los eventos adversos serios se presentaron en el 27.8% de los pacientes con TD versus 25% con QTe, eventos grado >3 en el 52.6% versus 67.4%, respectivamente. La presencia de un evento serio asociado a la suspensión del tratamiento fue de 16.2% versus 8.1% y la mortalidad asociada al tratamiento fue de 3.8 con TD versus 2.9 con QTe [4].

En el ámbito de la oncología, los resultados del estudio DESTINY-Breast04 presentados en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica 2022 causaron gran revuelo; más de una persona comparó el ambiente de júbilo con el Congreso del 2002 cuando las doctoras Edith A. Pérez y Martine J. Piccart-Gebhart presentaron los primeros resultados de trastuzumab adyuvante. La mediana de SLP, SG y tasa de respuestas claramente colocan a trastuzumab-deruxtecan como un fármaco altamente eficaz en población con cáncer de mama avanzado y baja expresión HER2 (independiente de los tumores HER2 positivos). Se necesita un análisis minucioso de toda la información para determinar el mejor momento en que debe ser indicado trastuzumab-deruxtecan considerando las múltiples opciones disponibles en la actualidad.

Quizás, el punto de más valor del estudio es el cambio de paradigma que representan los resultados. Por momentos me parece que estamos más cerca (conceptualmente) de la famosa “bala mágica” de Paul Ehrlich de finales del siglo XIX, que de la llamada medicina personalizada.

Referencias:

1. Cortés J, Kim SB, Chung WP y cols. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc74.
2. Cortés J, Kim SB, Chung WP y cols. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. doi: 10.1056/NEJMoa2115022.
3. Modi S, Jacot W, Yamashita T y cols. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA3).
4. Modi S, Jacot W, Yamashita T y cols. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022. N Engl J Med. 2022 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Online ahead of print.

Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México