Melanoma es la enfermedad prototipo para evaluar la eficacia de la inmunoterapia, los primeros avances de los inhibidores de los puntos de control se reportaron en esta enfermedad. Diversos proyectos de investigación marcaron la pauta de tratamiento, desde la monodroga con ipilimumab hasta el bloqueo dual con dos agentes (anti-PD1 + anti-CTLA4). Paradójicamente, los avances en el tratamiento permiten ver en algunos de los estudios de referencia una serie de “limitantes” con lo relacionado al diseño de cada uno de ellos. En términos generales, los estudios pueden tener un enfoque de “una pregunta, una respuesta”; si bien, como objetivos secundarios y análisis post hoc podemos obtener mucha información, un solo proyecto no puede resolver todas las dudas. Esa pequeña limitante puede ser un punto de discusión entre los médicos.

En esta ocasión quisiera comentar acerca de tres estudios de gran valor que aportan información importante, pero que en mi opinión tienen ciertas restricciones por la forma en que fueron concebidos y no resuelven satisfactoriamente algunas de las preguntas esenciales en melanoma. Hablaremos de los estudios: CheckMate 067, CheckMate 511 y RELATIVITY 047.

El CheckMate 067 es uno de los estudios más importantes relacionados con el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o avanzado, el incremento en la supervivencia global es algo que no se había observado en estudios previos. Su impacto es innegable, desde mostrar los beneficios a largo plazo hasta documentar los efectos secundarios de la combinación de un fármaco anti-PD1 más un anti-CTLA4. Independientemente de los resultados, nos encontramos con lo que pareciera un “error” de origen. El diseño permitía evaluar la superioridad de nivolumab + ipilimumab o nivolumab monodroga sobre ipilimumab, sin embargo, no permitía hacer una comparación de nivolumab + ipilimumab versus nivolumab, determinando la superioridad o no de la combinación. En realidad se debió considerar que ipilimumab era inferior a cualquiera de los dos comparadores y este brazo (ipilimumab) quizás no debió contemplarse. De manera ortodoxa no podemos decir que la combinación es superior a nivolumab, aun cuando los números y las tendencias así lo sugieran. Quizás si los investigadores y quienes hicieron el diseño hubieran pensado un poco más en el vacío de evidencia que dejarían, otro diseño se hubiera contemplado.

El segundo estudio, que a mi parecer tiene ciertas limitantes de diseño, es el CheckMate 511. La toxicidad de ipilimumab 3 mg/kg más nivolumab 1 mg/m2, en el estudio CheckMate 067, llevó a los investigadores a diseñar un proyecto evaluando el esquema estándar versus un esquema con las dosis inversas (ipilimumab 1 mg/kg + nivolumab 3 mg/kg). El objetivo primario del estudio fue evaluar los eventos adversos grado 3-5. Lamentablemente, determinar la eficacia (tasa de respuestas, supervivencia libre de progresión o supervivencia global) del esquema modificado versus el estándar con un nivel de evidencia alto no fue posible (v.g. algunos datos de eficacia, como la supervivencia global, solo se reportan de forma descriptiva). Me parece que un mejor diseño hubiera sido un estudio con el objetivo primario de no inferioridad y, de forma secundaria, la evaluación de la seguridad. Si bien los resultados documentan la mejor tolerancia del brazo experimental y sugieren una eficacia similar entre ambos brazos, la realidad es que la evidencia científica no permite asegurar con certeza que la dosis invertida es igual de eficaz que la dosis estándar.

El tercer estudio es el RELATIVITY-047, en este estudio se evalúa el uso de nivolumab versus nivolumab + relatlimab (anti LAG-3). Probablemente el brazo de tratamiento “estándar” con nivolumab no sea el ideal. Desde hace varios años la evidencia con la que contamos orienta a que, actualmente, el mejor tratamiento disponible para pacientes con melanoma avanzado es el uso de ipilimumab + nivolumab (se excluye para fines de esta discusión el uso de inhibidores de BRAF/MEK en pacientes BRAF positivo), motivo por el cual encuentro difícil de entender la decisión de utilizar nivolumab como brazo control, cuando probablemente ipilimumab + nivolumab hubiera sido la mejor opción.

La mayoría de los estudios fase III que cambian una conducta terapéutica están diseñados por las empresas farmacéuticas (frecuentemente con el visto bueno de las agencias reguladoras de los EE. UU. y Europa) y no necesariamente abordan las preguntas que a los oncólogos nos gustaría responder, aunque eso no significa que sea un mal diseño o proyecto. En un mundo ideal, muchos de los proyectos que buscan responder una pregunta de interés deberían estar financiados por la sociedad (cualquiera de sus componentes), lamentablemente en la realidad eso es poco frecuente.

Dr. Fernando Aldaco Sarvide
Oncólogo Médico
Ciudad de México, México