Las mutaciones en HER2 (ErbB2) se han descrito de forma global, en el 2-4% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Las mutaciones son más comunes en el sitio activo del dominio tirosina quinasa (el 53% ocurre entre los exones 18 y 21), particularmente en el exón 20, y en su mayoría son mutaciones de inserción. Otras mutaciones son altamente heterogéneas y ocurren predominantemente en el dominio extracelular (25%) y transmembranal (10%) del receptor. Las mutaciones en HER2 se asocian con enfermedad altamente agresiva, alta incidencia de metástasis cerebrales y pobre pronóstico. [1,2]
Zongertinib (BI 1810631) es un nuevo TKI oral que se une de forma covalente, selectiva e irreversible, al dominio tirosina quinasa de HER2, y se está investigando como tratamiento para pacientes de CPCNP con mutaciones de HER2, incluidas las mutaciones ex20ins. EGFR y HER2 tienen quinasas estructuralmente relacionadas e históricamente algunos TKI que inhiben las mutaciones de HER2, también inhiben el EGFR de tipo silvestre, lo que conduce a toxicidades relacionadas con EGFR, como erupción cutánea y diarrea. Zongertinib inhibe selectivamente HER2, mientras que preserva EGFR, limitando así los efectos tóxicos asociados. [1,2]
Los datos iniciales de zongertinib provienen del estudio Beamion LUNG-1, un estudio fase Ia/Ib, de escalación de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados con alteraciones en HER2, y de expansión de dosis en pacientes con CPCNP HER2 mutado, respectivamente. El objetivo primario del estudio en la fase Ia fue dosis máxima tolerada y toxicidad limitante de dosis; en la fase Ib, el objetivo primario fue tasas de respuesta objetiva, por criterios RECIST v1.1. En la fase Ia, se reportaron tasas de respuesta (TR) de 44% y tasas de control de enfermedad (TCE) de 93%, en 41 pacientes con CPCNP. En pacientes con terapia anti-HER2 previa, incluido trastuzumab deruxtecán, las TR fueron de 36-38%, y las TCE de 79-84%. La mediana de duración de respuesta (DR) fue de 15.8 meses, y la supervivencia libre de progresión (SLP) de 12.3 a 13.8 meses. En relación con seguridad, el 75% presentó un evento adverso (EA) de cualquier grado, siendo los más frecuentes la diarrea (42.2%), rash (12.0%), hiporexia (9.6%) y elevación de ALT (8.4%) y anemia (8.4%); los EA grado ≥3 se reportaron en 9.6%, siendo los más frecuentes la elevación de ALT (3.6%) y AST (1.2%), y diarrea (1.2%). En la fase Ib, la dosis seleccionada fue de 120 mg vía oral cada 24 horas, y las TR fueron de 74%, y las TCE de 91%. Los EA de cualquier grado ocurrieron en el 67%, y los EA grado ≥3 del 10%. [1]
El estudio Beamion LUNG-1 consistía en 5 cohortes, datos de las cohortes 1 (n=75, mutaciones HER2 en dominio tirosina quinasa), 3 (n=20, mutaciones no en dominio tirosina quinasa) y 5 (n=31, mutaciones HER2, y terapia previa con ADC anti-HER2) se presentaron durante el AACR. En la cohorte 1, a dosis de 120 mg cada 24 horas, las TR se reportaron de 71%, y las TCE de 96%, por criterios RECIST v1.1; mediana de tiempo a respuesta de 1.4 meses; DR de 14.1 meses y SLP de 12.4 meses. En pacientes con metástasis cerebrales, las TR-IC fueron de 41% y las TCE-IC de 81%, por criterios RANO-BM. Con relación a toxicidad, los EA de cualquier grado se presentaron en el 97%, siendo los más frecuentes la diarrea (53%), rash (33%), elevación de AST (24%) y ALT (21%); los EA grado ≥3 en el 17%, los más comunes fueron elevación de ALT (8%), AST (5%) y diarrea (1%). En la cohorte 3, las TR fueron de 30%, y las TCE de 65%; mientras que en la cohorte 5, las TR fueron de 48%, y las TCE de 97%. En la cohorte 5, la DR fue de 5.3 meses, y la SLP de 6.8 meses; en la cohorte 3, los datos de DR y SLP aún son inmaduros. [3]
En ESMO, se presentaron datos de la cohorte 2 (n=74) de Beamion LUNG-1, pacientes con CPCNP con mutación de HER2, sin tratamiento previo. Las TR reportadas fueron de 77%, y las TCE de 96%. A 6 meses, la DR ocurrió en el 80%, y la SLP en 79% de los pacientes. En términos de seguridad, el 91% presentó un EA de cualquier grado, y el 18% un EA grado ≥3. Los EA más frecuentes fueron diarrea, rash, elevación de ALT y AST, como en reportes previos. [4]
Estos datos de eficacia y seguridad le han otorgado a zongertinib una aprobación acelerada por la FDA, en agosto del 2025, como opción de tratamiento para pacientes con CPCNP avanzado, con mutación de HER2, previamente tratados. Asimismo, en guías internacionales como NCCN, se encuentra dentro de las recomendaciones de tratamiento sistémico, para pacientes con progresión a primera línea. [5,6]
En conclusión, de acuerdo con los datos del estudio Beamion LUNG-1, zongertinib ha demostrado datos de beneficio clínico prometedores, principalmente en pacientes sin tratamiento previo, o sin exposición a una terapia anti-HER2; así como un perfil de seguridad manejable. El estudio Beamion LUNG-2, fase III, se encuentra reclutando, para evaluar la eficacia de zongertinib vs. la terapia estándar actual en primera línea.
Bibliografías:
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Dr. Diego Armando Díaz García
Médico Oncólogo
Alta Especialidad en Oncología Torácica
Guadalajara, Jalisco
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