El Dr. David Planchard, oncólogo torácico y Jefe del Comité Torácico adscrito al Instituto Gustave Roussy en Villejuif, Francia, en conjunto con el Dr. Santiago Ponce Aix, oncólogo médico adscrito al Hospital 12 de octubre en Madrid, España, nos hablan sobre el estudio FLAURA2, un nuevo estándar para el tratamiento para la población con EGFR.

Los expertos comentan lo siguiente:

Dr. Planchard: Estamos aquí para discutir el nuevo estándar de tratamiento para la población con mutación de EGFR en enfermedad metastásica, para la cual hoy en día contamos con Osimertinib. Creo que no hay discusión: este es el estándar de tratamiento en primera línea, pero necesitamos mejorar la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global, particularmente en poblaciones seleccionadas con enfermedad menos agresiva.

Actualmente, tenemos los resultados del estudio FLAURA2, que evalúa la combinación de Osimertinib más quimioterapia y ha demostrado una mejora significativa en la SLP, con más de 9 meses de beneficio en esta población, lo que potencialmente se traduce en un beneficio en la supervivencia global. Esperamos tener datos más maduros para confirmar esta mejora.

Entonces, la pregunta hoy es: ¿cómo podemos seleccionar qué pacientes deberían recibir quimioterapia y cuáles no? Porque probablemente no todos los pacientes la necesiten. ¿Cuáles son tus primeras impresiones?

Dr. Ponce: En realidad, creo que este estudio es increíble; lograr una mejora en la SLP es algo muy bueno. Pero algo que también tenemos en mente es que Osimertinib es un medicamento muy eficaz, bien tolerado y muy activo. Tal vez tengamos que seleccionar qué pacientes deben recibir quimioterapia u Osimertinib, porque probablemente no todos se beneficien de la combinación, especialmente debido a la toxicidad.

Tal vez, en el estudio, aquellos pacientes con una gran carga tumoral podrían beneficiarse, especialmente aquellos con metástasis cerebrales. Pero tengo una pregunta: ¿cómo explicamos la eficacia en las metástasis cerebrales? ¿Se debe a la eficacia sistémica y su impacto en las metástasis cerebrales? Porque a veces estos pacientes tienen un estado funcional (SLP 2), y es difícil optar por quimioterapia más Osimertinib en lugar de empezar con monoterapia. ¿Cuál es tu opinión al respecto?

Dr. Planchard: Ese es un punto importante. Cuando revisamos el estudio FLAURA2, el 40% de los pacientes tenían metástasis cerebrales al inicio. Esto significa que tenemos muchos pacientes con metástasis cerebrales desde el principio, con una enfermedad más agresiva y un mayor riesgo de resistencia, a pesar de que Osimertinib es eficaz en las metástasis cerebrales.

Si observamos la respuesta intracraneal en el estudio FLAURA2, la tasa de respuesta completa fue casi del 50% con quimioterapia más Osimertinib, frente al 16% en el brazo de Osimertinib en monoterapia. Y cuando miramos la SLP, hubo una mejora de aproximadamente 11 meses en los pacientes con metástasis cerebrales.

Por eso creo que la quimioterapia funciona en las metástasis cerebrales, Osimertinib funciona en las metástasis cerebrales y, juntos, evitan el desarrollo de resistencia local, lo que hace que esta combinación sea altamente efectiva.

Dr. Ponce: Eso está claro. Las metástasis cerebrales son una de las poblaciones que probablemente deberían ir directamente a quimioterapia más Osimertinib.

Hoy en día, realizamos muchas pruebas de NGS (secuenciación de nueva generación) en nuestros pacientes y encontramos muchas otras alteraciones moleculares. ¿Crees que deberíamos considerar algunas comutaciones para decidir qué pacientes con metástasis cerebrales deberían recibir la combinación?

Dr. Planchard: Esa es una gran pregunta. Revisamos el estudio FLAURA2 y, por ahora, las comutaciones son más bien pronósticas, en particular TP53, pero no predictivas del beneficio. Es decir, independientemente de si TP53 está mutado o no, los pacientes pueden recibir quimioterapia.

Lo único que identificamos es que, en 21 pacientes con un peor pronóstico, les fue mejor con la combinación. Y el segundo hallazgo es que los pacientes con ADN tumoral circulante (ctDNA) positivo al inicio, que tenían una enfermedad más agresiva, respondieron mejor con la combinación de quimioterapia y Osimertinib.

Dr. Ponce: Eso es algo a tener en cuenta. Mi última pregunta sobre la combinación de quimioterapia y Osimertinib en primera línea es: al final del día, todos los pacientes progresarán. Actualmente, tenemos la estrategia de usar quimioterapia y amivantamab después de Osimertinib en primera línea. Entonces, ¿cómo abordamos la segunda línea en estos pacientes? Porque si usamos quimioterapia y Osimertinib en la primera línea, probablemente no tengamos nada para la segunda línea.

Dr. Planchard: Diría que no estamos bloqueando la segunda línea de tratamiento. En general, los pacientes detienen pemetrexed después de un número medio de 12 ciclos, y Osimertinib se administra hasta por 22 meses.

Esto significa que no hay problema en reevaluar al paciente, comprender el mecanismo de resistencia y considerar una reexposición a quimioterapia basada en platino, incluso con otros anticuerpos biespecíficos que no bloquean la segunda línea de tratamiento. Así que debemos ser más agresivos en la primera línea, porque esta es la única manera de mejorar la supervivencia global y curar a más pacientes.

Dr. Ponce: Sí, definitivamente creo que el mejor tratamiento inicial siempre es la mejor estrategia. No debemos guardar algo para la segunda línea cuando tenemos una opción más activa que ofrece mayores probabilidades de supervivencia que en la segunda línea.

Dr. Planchard: No debemos esperar a que el paciente desarrolle resistencia, porque de lo contrario, siempre estaremos reaccionando ante la resistencia. Esta estrategia es la que se sigue en muchos otros tipos de tumores con diferentes alteraciones moleculares: la mejor generación de tratamiento, la mejor combinación desde el inicio, para evitar la persistencia de células resistentes al fármaco.

Dr. Ponce: La selección de pacientes es clave. Por supuesto, debemos tenerlo en cuenta, pero esta combinación sin duda representa un gran avance para nuestros pacientes.

Dr. Planchard: Fue un placer tener esta discusión. Espero que consideren esta combinación para la enfermedad agresiva con mutaciones en EGFR.

Referencia:

Planchard D., Jänne P.A., Cheng Y., y cols. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2023;389:1935-1948. DOI: 10.1056/NEJMoa2306434. VOL. 389 NO. 21.

Gracias al apoyo educativo de AstraZeneca México.

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