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Hematología

Actualidades en el tratamiento de la hemofilia

Septiembre 6, 2018

Tanto la hemofilia A como la B son alteraciones de la coagulación transmitidas vía recesiva ligada al cromosoma X. En ninguna de las dos hay factores étnicos o geográficos de riesgo. La hemofilia A (deficiencia del factor VIII [FVIII]) corresponde del 80 al 85% del total de las hemofilias, mientras que la hemofilia B (deficiencia del factor IX [FIX]) supone del 15 al 20% de los casos. En cualquier caso, la severidad de la enfermedad se clasifica de acuerdo a la actividad residual del factor afectado. Conforme a lo anterior, la hemofilia se clasifica como severa cuando la actividad es <1UI/dL, moderada si es de 1 a 5 UI/dL y leve de 5-40UI/dL. El tratamiento de la hemofilia se basa en la reposición del factor faltante y puede ser dividido en reposición durante episodios de sangrado (terapia episódica o a demanda) o preventivo/profiláctico. Este último modo de tratamiento (profilaxis) es trascendental en casos de deficiencia severa ante la posibilidad de desarrollo de artropatía si la terapia no se inicia a temprana edad.

Previo al tratamiento con reposición de factor, el pronóstico de los hemofílicos era ominoso. Los esbozos de tratamiento iniciaron desde 1930 con la corrección del tiempo de coagulación en pacientes hemofílicos a quienes se les transfundía plasma o sangre entera. Posteriormente, en 1964, Judith Graham Pool descubrió el crioprecipitado, lo que cambiaría el panorama en el tratamiento de la hemofilia. En 1966, Abildgaard y cols. reportaron los resultados del tratamiento de pacientes con HA utilizando concentrados de FVIII. Suecia fue el país pionero del tratamiento profiláctico, reportando sus resultados en 1976 [Nilsson]. Ante las epidemias de las infecciones por virus de hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana (VIH), ocurridas en las décadas de 1970 y 1980, se desarrollaron mejores técnicas de inactivación viral, además de una más estricta selección del donador. Fue ya en 1989 cuando se produjo y utilizó de manera efectiva el FVIII recombinante [White], siendo aprobados por la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) en 1992.

La introducción del rFVIII fue un parteaguas en el manejo preventivo de la HA y, por ende, modificó el pronóstico de pacientes con artropatía relacionada. No obstante, no están resueltos todos los problemas en hemofilia. El primero de ellos es el desarrollo de inhibidores en pacientes expuestos a profilaxis (alrededor del 30% en HA y 3% en HM [Ragni]). Entonces, el tratamiento ideal es uno que no forme inhibidores; además, en caso de que los inhibidores se hayan formado, el manejo de los pacientes deberá proveer un pronóstico similar al de los pacientes que no cuentan con la presencia de inhibidores. El manejo con concentrados habituales de FVIII (de vida media de 12h) requiere de aplicaciones cada tercer día para mantener niveles mínimos de 1% de actividad. Teniendo en cuenta este inconveniente, se crearon los concentrados de vida media extendida. Para lograr lo anterior se usaron diferentes técnicas, como la fusión a la región constante (Fc) de la IgG, pegilación, uso de ácido polisiálico y polímeros de proteínas hidrofílicos; además de la adición de enlaces covalentes entre la cadena pesada y ligera del FVIII. La fusión a Fc, la cual evita la degradación lisosomal, fue la primera en introducirse al mercado, siendo aprobada por la FDA en 2014, con la cual se logró una vida media 1.5 veces mayor que con el rFVIII. El rFVIII fusionado a Fc (rFVIII-Fc) no ha reportado desarrollo de inhibidores e incluso se ha utilizado con éxito para reducir el título de los mismos cuando se han desarrollado por rFVIII convencional [Groomes].

Por otro lado, la pegilación (unión de polietilenglicol) también ofrece un incremento en la vida media del FVIII (N8-GP) en 1.5 veces frente al rFVIII convencional. No obstante, a diferencia del rFVIII-Fc, en el uso de N8-GP sí se ha reportado producción de inhibidores en pacientes previamente negativos a ellos. Con cualquiera de las técnicas que buscan extender la vida media del FVIII, sólo se ha logrado un incremento máximo de 1.5 a 1.8 veces la vida media del rFVIII convencional.

Anticuerpo biespecífico. El emicizumab (ACE910) es un anticuerpo monoclonal biespecífico el cual, sin ser FVIII, favorece la unión del FIXa y FX, lográndose así la activación de este último. La frecuencia de sangrado anualizado en pacientes con y sin inhibidores disminuyó a 0 en el trabajo reportado por Shima y cols. [Shima]. La profilaxis con emicizumab se ha reportado exitosa en pacientes con presencia de inhibidor a FVIII. Hasta el momento no se han reportado anticuerpos contra el fármaco [Oldenburg, Shima].

Inhibición de anticoagulantes naturales/terapias procoagulantes. Otro abordaje distinto de la reposición del FVIII o incidencia positiva sobre la cascada de coagulación, es la inhibición de las vías naturales que la frenan. Las moléculas blanco de estos trabajos son: el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor), antitrombina (AT) y proteína C activada. En lo concerniente al TFPI, el anticuerpo monoclonal, concizuma ha mostrado disminución en la concentración de TFPI y un incremento en la síntesis de trombina. No obstante, su aplicación debe ser diaria o cada tercer día vía subcutánea o intravenosa, con sólo una tendencia en la reducción del sangrado en pacientes con hemofilia, encontrándose los estudios en fase I [Chowdary].

Por otro lado, el uso de aptámeros (oligonucleótidos de RNA o DNA de cadena única) con alta afinidad por TFPI no ha mostrado utilidad e incluso provocó incremento en los niveles de TFPI con aumento en la tasa de sangrado [Waters]. En lo concerniente a AT, se ha investigado el fitusiran (RNA inhibidor, iRNA) como agente útil en pacientes con hemofilia. Posterior a una suspensión del fármaco debido a efecto trombótico fatal en un paciente sin inhibidor, la FDA dio luz verde después de una revisión de la evidencia para continuar con los trabajos de investigación el 9 de noviembre del 2017 [página hemofilia].

Terapia génica. En este tipo de abordaje se buscaría una producción endógena del factor faltante sin necesidad de reposición por tiempo indefinido. Para lo anterior, la vía más común es la transfección del DNA complementario (cDNA) en células (habitualmente hepatocitos) por medio de vectores (los más exitosos, los virus asociados a adenovirus [AAV, adeno associated virus]. La terapia génica de Hb ha sido más exitosa en comparación con la de HA. Las dificultades en esta última estriban, principalmente, en la mayor longitud del gen del FVIII. Debido a lo anterior, se usan secuencias con deleción del dominio B del FVIII. Rangarajan y cols. han sido los primeros en lograr una producción de FVIII adecuada, y con niveles estables a largo plazo, mediante la utilización de AAV setoripo 5 [Rangarajan].

Bibliografía:

  • Abildgaard CF, Simone JV, Corrigan JJ, et al. Treatment of hemophilia with glycineprecipitated factor 8. N Engl J Med 1966; 275:471–475.
  • White GC II, McMillan CW, Kingdon HS,et al. Use of recombinant antihemophilic factor in the treatment of two patients with classic hemophilia. N Engl J Med 1989; 320: 166–170.
  • Nilsson, I.M.; Hedner, U.; Ahlberg, A. Haemophilia prophylaxis in Sweden. Acta Paediatr. Scand. 1976, 65, 129–135.
  • Ragni MV.Novel alternate hemostatic agents for patients with inhibitors: beyond bypass therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2017;2017:605-609.
  • Groomes CL, Gianferante DM, Crouch GD, Parekh DS, Scott DW, Lieuw K.Reduction of Factor VIII Inhibitor Titers During Immune Tolerance Induction With Recombinant Factor VIII-Fc Fusion Protein.Pediatr Blood Cancer.2016;63:922-924.
  • Shima M, Hanabusa H, Taki M, et al. Factor VIII-mimetic function of humanized bispecific antibody in hemophilia A. Engl J Med 2016;374: 2044–2053.
  • Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med2017;377:809-
  • Chowdary P.Inhibition of Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) as a Treatment for Haemophilia: Rationale with Focus on Concizumab. Drugs. 2018 Jun;78(9):881-890.
  • Waters EK, Genga RM, Thomson HA, et al.Aptamer BAX 499 mediates inhibition of tissue factor pathway inhibitor via interaction with multiple domains of the protein. J Thromb Haemost 2013; 11: 1137–1145.
  • Pasi KJ, Rangarajan S, Georgiev P, Mant T, Creagh MD, Lissitchkov T, Bevan D, Austin S, Hay CR, Hegemann I, Kazmi R, Chowdary P, Gercheva-Kyuchukova L, Mamonov V, Timofeeva M, Soh CH, Garg P, Vaishnaw A, Akinc A, Sørensen B, Ragni MV.Targeting of Antithrombin in Hemophilia A or B with RNAi Therapy. N Engl J Med.2017;377:819-828.
  • https://www.hemophilia.org/Newsroom/Industry-News/Alnylam-Announces-Successful-Meeting-with-FDA-on-Fitusiran.
  • Rangarajan S, Walsh L, Lester W, Perry D, Madan B, Laffan M, Yu H, Vettermann C, Pierce GF, Wong WY, Pasi KJ. AAV5-FactorVIII Gene Transfer in Severe Hemophilia N Engl J Med.2017;377:2519-2530.
AAAVAAVsetoripo5anticoagulantesAnticuerpobiespecíficoantitrombinaaptámerosATBcDNAcoagulaciónconcizumadesarrollodeinhibidoresemicizumabfactortisularFcFIXaFVIIIFXHbhemofiliaN8-GPoligonucleótidospegilaciónprocoagulantesprofilaxisproteínaCactivadarFVIIIterapiagénicaTFPItrombinavectores
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