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Ginecológicos

Guía rápida del papel de los inhibidores Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en el tratamiento del cáncer de ovario recurrente

Septiembre 20, 2018

Inhibidores de PARP (iPARP). Constituyen una clase de fármacos innovadores  dentro de la terapia dirigida a la reparación del DNA. Dentro de los más estudiados en diferentes neoplasias se encuentran olaparib, rucaparib, niraparib, veliparib y talazoparib; siendo olaparib, rucaparib y niraparib los que a la fecha cuentan con aprobaciones en cáncer de ovario.

Mecanismo de acción. El mantenimiento de la integridad genómica se lleva a cabo por múltiples mecanismos de reparación que actúan de acuerdo con el tipo de daño al DNA existente. Las enzimas PARP 1 y 2 regulan la reparación del DNA y mantienen la estabilidad genómica al actuar en las rupturas de cadena sencilla del DNA a través del sistema de reparación de escisión de bases, mismo que al realizarse eficientemente previene la transformación del daño al DNA a una de sus formas más agresivas, como son las rupturas de doble cadena.

La Recombinación Homóloga (RH) es el mecanismo más preciso para la reparación de las rupturas de doble cadena y ocurre en células con RH competente. Existen células en las que la RH es deficiente, lo cual genera errores en los re-arreglos genómicos, inestabilidad genómica y muerte celular. Los iPARP actúan estrechamente sobre células vulnerables portadoras de daños en  las vías de reparación de la RH. (2)

Hasta un 50% de los carcinomas serosos de ovario de alto grado presentan alteraciones genéticas y epigenéticas en los genes de las vías de RH, con mayor frecuencia en los genes BRCA 1 y 2 y aproximadamente 15% de ellos tienen mutación germinal de BRCA, 6% somática y 20% en otros genes de RH. (3)

En menor proporción, histologías no serosas incluyendo carcinomas de células claras, endometrioide y carcinosarcomas, también pueden presentar dichas alteraciones. (4)

La inhibición de la actividad enzimática de las PARP en presencia de una mutación deletérea en los genes BRCA puede resultar en muerte celular a través del proceso conocido como letalidad sintética, concepto que señala que la mutación de un solo gen es compatible con viabilidad celular, pero la existencia de daño en ambos genes es letal; en este caso, la interacción entre iPARP y la deficiencia de la RH es promotora de la muerte celular.

iPARP en cáncer de ovario recurrente. Tres tipos de iPARP han sido aprobados en el tratamiento del cáncer de ovario recurrente en los últimos años:

Olaparib fue el primer iPARP aprobado (2014) con base en los resultados del estudio 19, (7) mismos que fueron confirmados posteriormente en el estudio SOLO2, donde se demostró un incremento significativo en supervivencia libre de progresión de 4.3 a 11.2 meses, con un hazard ratio (HR) de 0.18. (8)

Aprobación EMA. Como terapia de mantenimiento posterior a respuesta a quimioterapia basada en platino en cáncer de ovario recurrente con mutación de BRCA 1 o 2 (somática o germinal).

Aprobación FDA. En cáncer de ovario avanzado con mutación germinal de BRCA 1/2, en cuarta o posteriores líneas de tratamiento.

Dosis. 400 mg 2 veces al día, con o sin alimentos, en cápsulas de 50 mg o 300 mg 2 veces al día, con o sin alimentos, en tabletas de 100 o 150 mg.

Efectos secundarios. Náusea (68%), fatiga (49%), vómito (32%) y anemia (17%); nasofaringitis e infecciones de vías aéreas hasta en 20%. Raro: toxicidad hematológica como síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mieloide aguda, neumonitis.

Niraparib cuenta con aprobación como terapia de mantenimiento en cáncer epitelial de ovario recurrente, tuba uterina o cáncer primario de la superficie peritoneal con respuesta completa o parcial a quimioterapia basada en platino, con base en el estudio fase 3, ENGOT-OV16/NOVA, en el que se reportó un incremento en la supervivencia libre de progresión en pacientes con y sin mutación germinal de BRCA, con una reducción del riesgo de progresión y muerte del 74% en pacientes con mutación germinal de BRCA (HR 0.26), y del 55% en aquellos sin mutación germinal de BRCA (HR 0.45). (9)

Dosis. 300 mg una vez al día, con o sin alimentos, en cápsulas de 100 mg.

Efectos secundarios. Mielosupresión, principalmente trombocitopenia. Hipertensión 10%.

Rucaparib está aprobado en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario avanzado con mutación germinal y/o somática de BRCA  que han sido tratados con dos o más líneas de quimioterapia. Su aprobación por la FDA está basada en el análisis acumulativo del estudio 10 y el estudio ARIEL 2, que demostró respuestas completas en 9% y respuesta parcial en el 45%, con una duración de la respuesta de 9.2 meses (95% IC, 6.6–11.6). (10)

Dosis. 600 mg dos veces al día, con o sin alimentos.

Efectos secundarios.  Fatiga/astenia (11%), incremento de AST y ALT (11%). Raro: SMD.

Futuro de los iPARP.  Múltiples estudios en desarrollo con combinaciones de iPARP con quimioterapia (11,12), antiangiogénicos (13,14), otras terapias blanco (15,16) e inmunoterapia. (17,18)

Bibliografía

  1. McCabe N, Turner NC, Lord CJ, Kluzek K, Bialkowska A, Swift S, et al. Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition. Cancer Res 2006;66:8109–15
  2. Panagiotis A. Konstantinopoulos, Raphael Ceccaldi, Geoffrey I. Shapiro and Alan D. D’Andrea. Cancer Discov; 5(11); 1137–54
  3. Bast RC, Hennessy B, Mills GB. The biology of ovarian cancer: new opportunities for translation. Nat Rev Cancer 2009;9:415–28.
  4. Pennington KP, Walsh T, Harrell MI, Lee MK, Pennil CC, Rendi MH, et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin Cancer Res 2014;20:764–75.
  5. Papel de los inhibidores de la PARP en cáncer de ovario. Antonio Casado Herráez, Vidal Cassinello, A. Manzano Revisiones en cáncer, ISSN 0213-8573, Vol. 30, Nº. 6, 2016 (Ejemplar dedicado a: Cáncer de Ovario ovario (II)), págs. 298-310.
  6. The Concept of Synthetic Lethality in the Context of Anticancer Therapy William G. Kaelin Jr. Nature Reviews Cancer volumen 5, págs. 689–698 (2005)
  7. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer.N Engl J Med 2012;366:1382-92.
  8. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, Gebski V, Penson RT, Oza AM, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, re- lapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double- blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(9):1274–84.
  9. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016;375(22):2154–64.
  10.  Swisher EM, Lin KK, Oza AM, Scott CL, Giordano H, Sun J, et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(1):75–87.
  11.  Matulonis UA, et al. Ann Oncol. 2017;28:443-7.
  12.  Olaparib in combination with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy (GOLD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Bang YJ, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1637-51.
  13.  PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: Moving Beyond Monotherapy and HRR Deficiency. Mansoor Raza M, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 5555).
  14.  Phase I study to assess the safety and tolerability of olaparib in combination with bevacizumab in patients with advanced solid tumours. Dean E, et al. Br J Cancer. 2012;106:468-74.
  15.  Reversion Mutations with Clinical Use of PARP Inhibitors: Many Genes, Many Versions. Kondrashova O, et al. Cancer Discov. 2017;7:984-98.
  16.  Functional restoration of BRCA2 protein by secondary BRCA2 mutations in BRCA2-mutated ovarian carcinoma. Sakai W, et al. Cancer Res. 2009;69:6381-6.
  17.  Parkes EE, et al. J Natl Cancer Inst. 2016;Oct 5 [Epub before print].
  18.  DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells. Sato H, et al. Nat Commun. 2017;8:1751.
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