Lo mejor de ESMO en cáncer de pulmón

LO MEJOR DE ESMO 2018 EN CÁNCER DE PULMÓN METASTÁSICO – INMUNOTERAPIA

Analizaremos los resultados de dos estudios con ATEZOLIZUMAB en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado, discutiremos los estudios: IMpower 130, IMpower132 y BF1RST.

1.- IMpower130[1]:  Un estudio aleatorizado, fase III, para evaluar superviviencia libre de progresión y análisis de seguridad de la combinación Carboplatino más nab-paclitaxel(Cb-P) con sin Atezolizumab como primera línea de tratamiento en pacientes con diagnóstico de  cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). En este estudio prospectivo de 723 pacientes con diagnóstico de CPCNP avanzado, se permitió el ingreso de pacientes con alteraciones del gen EGFR o Re arreglo del gen ALK; la población nativa sin alteración molecular (ITT-WT) fue 679/723. El objetivo primario del estudio fue doble: supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS), evaluado por el investigador en la población ITT-WT; el objetivo secundario fue PFS y OS en la población general (ITT). Se aleatorizaron en una proporción de 2 a 1 a recibir Atezolizumab de 1200 mg más Cb-P (451) o Cb-P (228).  Los resultados muestran que la mediana de PFS en el grupo de Atezolizumab fue 7.0 meses (95% CI, 6.2-7.3) y 5.5 meses (95% CI, 4.4-5.9) en el grupo Cb-P; con un HR= 0.64; el intervalo de confianza fue de 95%, 0.54-0.77; P <0.0001, la proporción PFS a los 6 meses fue de 56.1% contra 29.1% y a los 12 meses 42.5% contra 14.1%; la OS fue superior en el grupo de Atezolizumab, con una mediana de 18.6 meses (95% CI, 16.0-21.2) contra 13.9 meses (95% CI, 12.0-18.7)  con Cb-P, el HR= 0.79; 95% CI, 0.64-0.98; P= 0.033. El análisis de subgrupos preespecificados no se observó beneficio en los pacientes con metástasis hepáticas HR, 0.93; 95% CI, 0.59-1.47, el cual, adicionalmente, no experimentó beneficio en OS, HR= 1.04; 95% CI, 0.63-1.72.

El beneficio en la población con el subgrupo EGFR/ALK-positivo fue de una mediana de PFS 7.0 meses contra 6.0 meses, HR= 0.75; 95% CI 0.36-1.54; y una mediana de OS de 14.4 contra 10.0 meses, HR= 0.98; 95% CI, 0.41-2.31, para el grupo de Atezolizumab-Cb-P contra Cb-P.

Los datos de PFS fueron reportados por nivel de expresión de PD-L1, alto, bajo o negativo, observando superior de Atezolizumab-Cb-P sobre Cb-P; alto: 6.4 contra 4.6 meses; HR= 0.51; 95% CI, 0.34-0.77; bajo: 8.3 contra 6.0 meses; HR= 0.61; 95% CI, 0.43-0.85; negativo:6.2 contra 4.7 meses; HR= 0.72; 0.56-0.91. Para OS el beneficio para Atezoliuzumab-Cb-P fue similar, altos expresores: 17.3 vs. 16.9 meses; HR= 0.84; 95% CI, 0.51-1.39; bajos expresores: 23.7 vs. 15.9 meses; HR= 0.70; 95% CI, 0.45-1.08; y negativos: 15.2 vs. 12.0 meses; HR= 0.81; 95% CI, 0.61-1.08.

2.-  IMpower132[2]:  eficacia de atezolizumab + carboplatin/cisplatin + pemetrexed como 1L de tratamiento en subgrupos especiales con CPCNP no escamoso estadio clínico IV.  El estudio IMpower132 es positivo al demostrar su objetivo primario de PFS evaluado por el investigador HR= 0.60[3]. Es un estudio aleatorizado, fase III, que compara la combinación de Atezolizumab-Carbo/cisplatino-Pemetrexed (APP) seguido de mantenimiento con Atezolizumab-Pemetrexed, contra la combinación de quimioterapia Carbo/Cisplatino-Pemetrexed (PP) seguido de mantenimiento con Pemetrexed, en pacientes portadores de CPCNPO no escamoso, metastásico, sin alteraciones moleculares.

Los principales subgrupos fueron: edad: <65 vs. >65 años; población asiática vs. no asiática; fumadores vs. no fumadores; presencia o no de metástasis hepática. Se observó beneficio en todas las poblaciones a excepción de la presencia de metastásis hepáticas.

Los autores concluyen que el beneficio fue observado en los principales grupos preespecificados en el estudio.

3.- Resultados de la eficacia primaria, B-F1RST: un ensayo prospectivo de fase II que evalúa la carga mutacional del tumor en sangre periférica (bTMB) como un biomarcador predictivo de atezolizumab (atezo) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) [4]

Es un estudio prospectivo que evalúa la carga mutacional del tumor en sangre periférica (bTMB) como biomarcador predictivo de respuesta a Atezolizumab. Se estudiaron 150 pacientes con diagnóstico de CPPCNP, estadios clínicos III-B y IV, de cualquier histología, los cuales recibieron Atezolizumab de 1200 mg cada tres semanas hasta progresión, toxicidad inaceptable o pérdida de beneficio clínico. El punto de corte predeterminado de bTMB fue de 16; hubo dos objetivos primarios conjuntos: 1.- objetivo de eficacia: respuestas globales (ORR) evaluadas por el investigador según RECIST V1.1; 2.- objetivo de biomarcador: PFS evaluada por el investigador según RECIST V1.1. La población evaluable por biomarcador (BEP) estuvo conformada por aquellos que tenían una muestra de sangre con cantidad adecuada de tumor en la prueba de FMI bTMB (Foundation Medicine Test).

ORR en la población ITT (152) de 14.5 %, en la población BEP (119) 10.1 %; en la población con bTMB alta >16(28) = 28.6 %, y en la población de bTMB baja < 16 (91) 4.4 %, p= 0.0002.

La mediana de PFS en la población de alta fue de 4.6 contra 3.7 meses en la de baja expresión HR= 066 (IC95% 0.42 a 1.02). La mediana de OS no alcanzada en el grupo de alta expresión contra 13.1 meses en la de baja expresión, p= 0.48.

Este es el primer estudio prospectivo desarrollado para validar un marcador de carga mutacional tumoral en sangre periférica como predictor de beneficio de inmunoterapia. Numéricamente se observa un beneficio, sin llegar a tener significancia. Esta prueba está siendo validada en un estudio prospectivo fase III.

Comentarios:

• IMpower 130: existe un claro beneficio en términos de los objetivos primarios del estudio, ORR, PFS y OS con la adicion de Atezolizumab.
• Cuando comparamos los HR en términos de OS entre el estudio IMpower 130 contra los resultados del IMpower 150, observamos resultados similares: HR (IMpower130)= 0.79 contra HR(IMpower150)= 0.78; la pregunta que surge sería: ¿qué adiciona Bevacizumab?
• No se observa diferencia en la OS en la población ALK/EGR + en el IMpower 130: HR= 0.98 (IC 95% = 0.41-2.31), no llegando a confirmarse los beneficios obtenidos en el IMpower150.
• En el estudio IMpower132 existe un beneficio claro de la adición de Atezolizumab a quimioterapia, no observando el beneficio en la población con metástasis hepáticas, lo cual pudiese sugerir el rol que puede ejercer la adición de Bevacizumab en esta población de pacientes.
• La evaluación de bTMB es factible, no muestra un valor predictivo claro, necesita mayor evaluación y aún mantenemos PDL1 como biomarcador estándar.
• Podríamos sugerir que quimio-inmunoterapia es el nuevo estándar de tratamiento de cáncer de pulmón.
• Considerar el uso de Bevacizumab en la población con metástasis hepáticas y en aquellos con re-arreglo de ALK o mutaciones de EGFR cuando requieran tratamiento con quimioterapia.

Bibliografía

[1] Cappuzzo F, McCleod M, Hussein M, et al. IMpower130: progression-free survival (PFS) and safety analysis from a randomised phase 3 study of carboplatin + nab-paclitaxel (CnP) with or without atezolizumab (atezo) as first-line (1L) therapy in advanced non-squamous NSCLC. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA53.

[2] BArlesi, F. at.al. IMpower132: efficacy of atezolizumab + carboplatin/cisplatin + pemetrexed as 1L treatment in key subgroups with stage IV non-squamous NSCLC Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA54.

[3] Papadimitrakopoulou VA, et al. WCLC 2018.

[4] Edward S. Kim et.al. Primary efficacy results from B-F1RST, a prospective Phase II trial evaluating blood-based tumour mutational burden (bTMB) as a predictive biomarker for atezolizumab (atezo) in 1L non-small cell lung cancer (NSCLC) Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA55.