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Diagnóstico

La biopsia líquida en la práctica oncológica: principales estudios que se presentaron durante ESMO 2018

Noviembre 5, 2018

Una biopsia líquida presenta una tecnología mínimamente invasiva para la detección de biomarcadores moleculares, sin la necesidad de procedimientos más invasivos como biopsias quirúrgicas, y permite a los médicos obtener información sobre alguna enfermedad o tumor por medio de la extracción de una muestra simple de sangre. A través de ésta se pueden detectar las células tumorales circulantes, rastros de ARN, de ADN o cáncer en sangre y se puede obtener información valiosa sobre cuáles son los tratamientos que tienen mayor probabilidad de tener efecto en un paciente. Los nuevos métodos específicos permiten enriquecer y purificar a partir de esta biopsia líquida:

-DNA libre circulante (cfADN);

-Células tumorales circulantes (CTCs);

-Micro-ARN (miARN) circulante;

-Micro-vesículas extracelulares (incluyendo exosomas) conteniendo miARN y ADN.

El interés reciente en los ácidos nucleicos en plasma y suero abrió diversas líneas nuevas de investigación y posibilidades para un diagnóstico molecular. En oncología se encuentran alteraciones genéticas derivadas del tumor, alteraciones epigenéticas y ácidos nucleicos virales en el plasma/suero de pacientes con cáncer. Tales hallazgos tienen implicaciones importantes  para la detección, monitoreo y pronóstico de diversos tipos de cáncer.

Principales estudios sobre la biopsia líquida (cfADN) presentados en la reunión anual de ESMO 2018:

  1. Liu et al. presentaron los resultados del estudio CCGA (Circulating Cell-Free Genome Atlas) sobre la eficacia de la evaluación por cfDNA en la detección del cáncer en etapas iniciales.  El CCGA (NCT02889978) es un estudio observacional, multicéntrico, prospectivo, para desarrollar una prueba de detección de varios tipos de cáncer con base en el cfDNA. Se recolectaron prospectivamente muestras evaluables clínicamente (N= 2402) de controles sin cáncer (C) y participantes con cáncer recién diagnosticado, no tratado (pts; 20 tipos de tumores, de todos los estadios), fueron divididos por grupo como formación (n= 1458; 580 C, 878 pts.) y prueba (n= 944; 368 C, 576 pts). Las pruebas de secuenciación incluyeron cfADN (exoma tumoral total), secuenciación pareada de glóbulos blancos (WBC, 60000X) para la corrección de la hematopoyesis clonal y la secuenciación con bisulfito del genoma completo por cfADN (WGBS, 30X). En los diferentes tipos de cáncer individuales en el grupo de prueba, las cifras y la sensibilidad (IC 95%) fueron: 22 de mama con receptores hormonales negativos (36%, 17-59); 45 colorrectal (60%, 44-74); 7 esofágico (43%, 10 -82); 12 cabeza y cuello (50%, 21-79); 15 hepatobiliar (73%, 45-92); 47 pulmón (70%, 55-83); 22 linfoma (64%, 41-83); 7 ovario (71%, 29-96), y 23 de páncreas (74%, 52-90). Los resultados también fueron consistentes entre los series en formación y prueba en etapas I-III y IV. Los autores concluyeron que una prueba de sangre basada en cfADN detectó múltiples tipos de cáncer en diversos estadios, mismos que fueron consistentes entre las series de formación y prueba. Este abordaje es promisorio como una prueba de detección precoz para múltiples tipos de cáncer, incluyendo cánceres no tamizados de alta mortalidad en donde el error de estadificación puede afectar la mortalidad.
  2. Argawal et al.  presentaron una evaluación de alteraciones genómicas (GAs) de los genes BRCA1/2 en tejido y en cfADN en perfiles genómicos que estaban disponibles para 90,000 muestras de tejido y 5,000 muestras de cfADN,  usando un ensayo basado en un tejido (FoundationOne) de 315 genes relacionados con el cáncer con un ensayo de cfADN en sangre de 62 genes (FoundationACT), incluyendo regiones exónicas completas de BRCA1 y BRCA2. Se identificaron GAs  patogénicos en BRCA en 5% de los tejidos y en 6% de las muestras de ctADN,  en donde las GA de BRCA se identificaron con mayor frecuencia en cáncer de ovario (15%), próstata (11%), mama (9%), endometrio (6%) y colorrectal [CRC] (4%). GAs BRCA de tipo somático fueron más frecuentes en CCR (85%), cáncer de pulmón de células no pequeñas [CPCNP] (64%) y cáncer de próstata (56%); aunque también fueron frecuentes en cáncer de mama (32%) y de ovario (42%). En pruebas basadas en tejido se observaron frecuencias altas de pérdida de heterocigocidad (LOH) de BRCA en los carcinomas de ovario y de mama (94% y 82% de las GA de  BRCA), niveles intermedios en los carcinomas de próstata y páncreas (69% e 66%) y niveles bajos en el CPCNP, melanoma y CRC (40%, 20%, 18%).  Una comparación de tejido vS. el ctADN reveló frecuencias de alteraciones muy semejantes del BRCA (r = 0,94) entre los grupos de enfermedades. La concordancia del cfADN en el tejido con alteraciones en BRCA (n = 56) fue de 73% (41/56) en total, y la concordancia se asoció con una fracción del cfADN. Los autores concluyeron que una evaluación de las GA en los genes BRCA  por  cfADN puede ser un método conveniente y altamente sensible para la identificación de dichos casos; no obstante, podría ser necesario complementarlos con pruebas de tejidos para evaluación bi-alélica de locus en BRCA.
  3. Tan et al. presentaron un estudio en el que se utilizó PCR digital en gotas (dd-PCR)  para la detección de mutaciones conocidas en el cfADN de 112 pts., con melanoma etapa II-III resecado, que aceptaron la realización de evaluaciones seriadas del cfADN y PET-CT  por medio del monitoreo durante y después del tratamiento adyuvante con inmunoterapia o inhibidores de BRAF. Se realizó una validación en una cohorte independiente prospectiva. En 92/112 pacientes que no recibirán terapia adyuvante, 55/92 (60%) pacientes presentaron recaída en una mediana de seguimiento de 21 meses. Se contó con muestras de plasma disponibles en 67/92 pacientes en la basal y 59/92 en el post-operatorio (mediana de 2 semanas después de la cirugía). Se detectó cfADN en la basal y en el pos-toperatorio en 21/67 (31%) pacientes y en 15/59 (25%), respectivamente. Un total de 19/21 y 14/15 pacientes con ctADN detectado en la basal del estudio y en la post-operatoria, recayeron. La detección de ctADN predijo a los pacientes con riesgo alto de recaída al inicio del estudio (riesgo de RFS [HR] 4.7, intervalo de confianza de 95% [IC] 2.3-9.6, p  <0,0001) y en el post-operatorio (HR 9.3; IC 95% 4-22; p <0.0001). La sobrevida libre de metástasis distantes inferior (DMFS) se asoció con la detección de ctADN en la basal (HR 5.3; IC95% 2.5-11; P <0,0001) y post-operatorio (HR 14; IC 95% 5.4-37; P <0.0001). Esos hallazgos fueron validados  en una cohorte independiente. La detección post-operatoria de ctADN se mantuvo como un predictor independiente de ambas, RFS (HR 8; 95% CI 3-20; P <0,0001) y DMFS (HR 11; 95% CI 4-30; P <0.0001), después del ajuste por la etapa de la enfermedad y del estadio mutacional de BRAF. En 20/112 pacientes  que recibieron terapia adyuvante, 3/18 con una muestra de plasma en el post-operatorio presentaron ctADN detectable. Muestras seriadas de plasma estuvieron disponibles en 2 de 3 casos y mostraron la eliminación del ctADN después de la inmunoterapia. En una mediana de seguimiento medio de 7  meses, ninguno de los pacientes con ctADN detectable que recibieron terapia adyuvante había recaído. Los autores concluyeron que la detección de ctADN en la evaluación inicial y después de la resección quirúrgica en dos cohortes prospectivas independientes identificó pacientes con melanoma etapa II/III con riesgo mayor de recaída con potencial para guiar las decisiones sobre la terapia adyuvante.
  4. El estudio B-F1RST, que fue presentado por  Kim  et al., es el primer estudio prospectivo para confirmar el beneficio de la evaluación por biopsia líquida (cfDNA) del biomarcador TMB (carga tumoral mutacional) en un grupo de pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas (CPCNP) tratados en un estudio fase II con atezolizumab. El papel de la evaluación de TMB en parafina como biomarcador predictivo de respuesta y supervivencia en pacientes con CPCNP tratados con anti-PD1/anti PD-L1, ya se había demostrado en tejido tumoral a través de estudios retrospectivos.  De 152 pacientes, 119 fueron incluidos en la población evaluable para biomarcadores (BEP) que presentaban cfADN  adecuado (frecuencia máxima del alelo somático [MSAF] ≥ 1%); 29 de ellos presentaron cfADN con alteraciones (no-BEP [MSAF <1%]). Se utilizó un punto de corte bTMB preestablecido (alto ≥ 16; bajo <16) para evaluar la eficacia clínica. Los objetivos principales fueron TRG (tasa de respuesta global) y SLP. Con seguimiento mínimo de 6 meses, a ITR TRG confirmada fue de 14.5% (22/152). La TRG en  BEP fue de 10.1% (12/119) y no-BEP 34.5% (10/29). En los pacientes con bTMB alto vs. bajo, la TRG fue  28.6% (8/28) vs. 4.4% (4/91); y mSLP fue de 4.6 vs. 3.7 meses; HR = 0.66 (IC 90%, 0,42-1,02; P =  0,12).  Se realizó un análisis primario del estudio B-F1RST de un primer conjunto completo de datos prospectivos que avalan la utilidad clínica de la bTMB como un biomarcador predictivo para 1L y que recibió atezolizumab como monoterapia. De forma consistente con los datos preliminares, los puntos de corte pre-especificados bTMB ≥ 16 tuvieron un beneficio numérico en la SLP, TRG y SG.

André Marcio Murad MD, MSc, PhD

Profesor Adjunto y Coordinador Médico del Área de Oncología de la Facultad de Medicina; Doctor Coordinador del área de Oncología de la Facultad de Medicina de la UFMG y Director Clínico de Personal – Oncología de Precisión y Personalizada

Director Científico del Laboratorio Personal de Genética Molecular de Belo Horizonte, MG

Director Científico GBOP- Grupo Brasileño de Oncología de Precisión

Postdoctorado en Genética de la UFMG

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