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Hematología

Actualidades en el diagnóstico y tratamiento de Leucemia Linfoblástica en adultos

Diciembre 7, 2018

Las leucemias agudas linfoides (LAL) son enfermedades heterogéneas en términos de presentación y pronóstico. Se caracterizan por la proliferación clonal de células madre hematopoyéticas, o de células progenitoras de linaje específico linfoide (células B o T).

Desde la introducción de la aminopterina en 1948, que posteriormente evolucionaría a metotrexato(1), se han formulado esquemas de tratamiento más eficaces para los pacientes con LAL.

Sin embargo, a pesar del desarrollo de nuevos medicamentos, el pronóstico en adultos sigue siendo menor que en otras poblaciones etarias. En grupos pediátricos, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) se reporta mayor al 85% a 5 años, mientras que, en el grupo de adolescentes y adultos jóvenes, AYA (15 a 39 años), la SLE es del 60% y en adultos mayores, apenas se alcanzan supervivencias entre 20 y 40% a 5 años.(2,3)

El mal pronóstico en adultos está asociado a la presencia de factores biológicos de la enfermedad y a alteraciones genéticas de mal pronóstico.(2,3,4) Los factores de mal pronóstico citogenético identificados para supervivencia incluyen: hipodiploidía (<44 cromosomas); rearreglos KMT2A (t(4;11) u otras); t(v;14q23)/IgH; t(9;22)(q34;q11.2): BCR/ABL1 (definida como alto riesgo antes de la era de inhibidores de tirosin-cinasa); cariotipo complejo (5 o más anormalidades cromosómicas); amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) y  “Philadelphia Like”.(5,6)

En los últimos años las modificaciones en el tratamiento de LAL en adultos, considerando la edad, comorbilidades y el desarrollo de nuevos medicamentos, ha favorecido el pronóstico de estos pacientes.

Tal y como quedó demostrado en el estudio de Huguet et. al.(7), el uso de protocolos pediátricos en población AYA, ha mejorado la supervivencia libre de enfermedad en este grupo etario.

Además, la incorporación de los inhibidores de tirosin-cinasa para los pacientes con LAL Philadelphia positivo, han aumentado la supervivencia de los pacientes como ha sido demostrado por Kantarjian et.al.(8) Así mismo, los pacientes con expresión de CD20 (+) al momento del diagnóstico, identificados por citometría de flujo se benefician del uso de anticuerpos dirigidos contra dicho antígeno.

La incorporación de nuevos medicamentos dirigidos contra blancos moleculares incluyendo anticuerpos contra CD20 (rituximab) y CD22 (inotuzumab); BITEs (blinatumomab) y “CART cells”, han mejorado la supervivencia de los adultos con LAL.

Otro aspecto importante y que ha tenido un impacto en el pronóstico de los pacientes con esta enfermedad, es el reconocimiento de la importancia de la enfermedad mínima residual (EMR). La toma de decisiones para el ajuste de tratamiento con base en la presencia de EMR posterior a la inducción o su presencia posterior a la semana 16 de las consolidaciones, es el factor pronóstico independiente más importante y debe ser tomado en cuenta para realizar ajuste en la intensidad de la quimioterapia, así como la decisión de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).(5,6,8,9)

Es reconocido que los pacientes que persisten con EMR positiva deben de recibir nuevos tratamientos dirigidos, incluyendo blinatumomab o intotuzumab para disminuir el riesgo de recaída, antes de llevar a los pacientes a TCPH.(8,9)

En los últimos años, la importancia del subtipo de Leucemias Linfoblásticas “Philadelphia Like” ha tomado relevancia, sobre todo en México y Centroamérica. Las Leucemias Linfoblásticas “Philadelphia Like”, descritas como entidad provisional en la clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS), comparten una firma molecular similar a los pacientes con BCR-ABL1 sin presentar la alteración citogenética o molecular por los métodos estandarizados de detección;(10,11)  Estos pacientes tienen una alta tasa de resistencia a medicamentos, recaídas tempranas y persistencia de  enfermedad mínima residual (EMR), lo que les confiere menor supervivencia. Este subtipo de LAL tiene una mayor frecuencia en población hispana11. Su identificación temprana en el diagnóstico, a través de técnicas de citometría de flujo y de Pruebas moleculares hará posible el uso de terapias blanco ya existentes que interfieran propiamente con vías moleculares de activación y proliferación de esta entidad neoplásica.(12)

Con las nuevas técnicas de diagnóstico y seguimiento de los pacientes con LAL, así como la incorporación de nuevas terapias dirigidas, la supervivencia en adultos ha mejorado, por lo que debe considerarse tratar de forma individualizada a estos pacientes. Es importante reconocer que el manejo de estos pacientes debe incluir un grupo multidisciplinario constituido por hematólogos con experiencia en la enfermedad, hematólogos y químicos con experiencia en citometría de flujo y pruebas moleculares, grupo de trasplante, infectólogos, psiquiatras, enfermería, trabajo social y personal paramédicos para poder ofrecer un tratamiento completo a este grupo de pacientes.

Dra. Karla Adriana Espinosa Bautista. INCAN

Dr. Emmanuel Almanza Huante. Residente segundo año INCAN

Bibliografía

  1. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF, Wolff JA. Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid Antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (Aminopterin). 1948;238(23):787-793.
  2. Siegel SE, Advani A, Seibel N, et al. Treatment of young adults with Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: Hyper-CVAD vs. pediatric-inspired regimens. Am J Hematol. 2018;93(10):1254-1266.
  3. Siegel SE, Stock W, Johnson RH, et al. Pediatric-Inspired Treatment Regimens for Adolescents and Young Adults With Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Review. JAMA Oncol. 2018;4(5):725-734.
  4. Rytting ME, Jabbour EJ, O’Brien SM, Kantarjian HM. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Cancer. 2017;123(13):2398-2403.
  5. Roll JD, Reuther GW. CRLF2 and JAK2 in B-progenitor acute lymphoblastic leukemia: a novel association in oncogenesis. Cancer Res. 2010;70(19):7347-7352.
  6. Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2009;360(5):470-480.
  7. Huguet F, Leguay T, Raffoux E.Pediatric-Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome–Negative Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2009. 27:911-918
  8. Jabbour E, O’Brien S, Konopleva M, Kantarjian H. New insights into the pathophysiology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2015;121(15):2517-2528.
  9. Faderl S, O’Brien S, Pui CH, et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: concepts and strategies. Cancer. 2010;116(5):1165-1176.
  10. Tasian SK, Hurtz C, Wertheim GB, et al. High incidence of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia in older adults with B-ALL. Leukemia. 2017.
  11. Jain N, Roberts KG, Jabbour E, et al. Ph-like acute lymphoblastic leukemia: a high-risk subtype in adults. Blood. 2017;129(5):572-581.
  12. Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2014;371(11):1005-1015.
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