Lo mejor de ASCO 2019 en inmunoterapia en cáncer de pulmón

El 2019 fue un buen año para cáncer de pulmón en ASCO. Se presentaron importantes adelantos, sobre todo en los campos de inmunoterapia y terapia blanco, aquí hacemos un pequeño resumen de las presentaciones importantes sobre inmunoterapia. Fue muy interesante escuchar las presentaciones de terapia neoadjuvante para cáncer de pulmón, por lo que las revisaremos primero. Como sabemos, la terapia neoadjuvante no es todavía parte del tratamiento estándar en cáncer de pulmón, a diferencia de otros cánceres como el de mama, pero el hecho de que ahora tengamos estudios positivos da esperanza para esperar que este estándar cambie pronto. Esta tendencia empezó en 2018 con la presentación del primer estudio fase II (N Engl J Med. 2018; 378:1976), en el cual un grupo pequeño de pacientes con cáncer de pulmón recibió inmunoterapia neoadjuvante con nivolumab y se vieron incluso respuestas patológicas mayores (cantidad residual menor del 10% del tumor en el espécimen quirúrgico).

Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis and biomarker data from a multicenter study (LCMC3). David J. Kwiatkowski et al. Abstract 8503.

Este es un estudio de fase II que se está llevando a cabo en varios centros de EE. UU., aquí se presenta una actualización de los resultados en 101 pacientes de los 180 que se necesitan para terminar el estudio. El análisis ya se había presentado de forma preliminar en ASCO 2018 y en la conferencia mundial de cáncer de pulmón (World Lung 2018) con menos pacientes. Los pacientes enrolados en este estudio estaban clasificados con estadios I-IIIA, con el diagnóstico de cáncer de pulmón. A los pacientes se les dio atezolizumab como agente único por dos ciclos antes de proceder con cirugía, seguido de atezolizumab de forma adyuvante. Se definió respuesta patológica mayor cuando quedase solamente menos del 10% del tumor viable en el espécimen quirúrgico. En este caso, el 18% de los pacientes llegaron tener una respuesta patológica mayor y el hecho de darles atezolizumab de forma neoadjuvante no retrasó ni perjudico la cirugía planeada y fue bien tolerado con toxicidad aceptable. Solo 4 de 82 pacientes tuvieron progresión de la enfermedad durante la terapia, el resto logró repuestas completas (CR), parciales (PR) o estabilización de la enfermedad (SD).

Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical and correlative results from the NEOSTAR study. Tina Cascone et al. Abstract 8504.

Entre las opciones de inmunoterapia neoadjuvante que se están contemplando hoy en día está el uso de inmunoterapia como agente único o en combinación con quimioterpia. Sin embargo, en este estudio de MD Anderson, se presentó la combinación de dos agentes solo con inmunoterapia (nivolumab + ipilimumab) por un mes (nivolumab 3 mg/kg IV, D1, 15, 29 y  nivolumab más ipilimumab (1 mg/kg IV, D1). Se enrolaron 44 pacientes y se presentaron los resultados en 41 de ellos, mostrando una respuesta patológica mayor en 24% de los pacientes y solo 15% de ellos tuvieron progresión de la enfermedad durante la terapia neoadjuvante. Los efectos secundarios fueron tolerables y no hubieron retrasos significativos en las cirugías. La presencia del marcador PD-L1 estuvo asociada con mejores respuestas a la inmunoterapia y, subsecuentemente, mejores resultados quirúrgicos.

KEYNOTE-001: 5-Year Survival Data for Patients With Advanced NSCLC Treated With Pembrolizumab. Edward Garon et al. (Abstract LBA9015). 

Aunque esta fue solamente una presentación de poster, es muy significativa. Estamos acostumbrados a pensar que los pacientes con cáncer de pulmón estadio 4 (metastático) son casi siempre incurables y que históricamente la quimioterapia llega a curar de 3 a 5% de ellos (definido como sobrevida a los 5 años). Aparentemente, la inmunoterapia ha cambiado esas cifras en este estudio Keynote 001, que fue el estudio original de pembrolizumab en cáncer de pulmón. Los pacientes que tuvieron una expresión de PD-L1 de más del 50% obtuvieron una respuesta completa más parcial, del 41%, y una sobrevida del 29% a 5 años, algo totalmente inesperado hasta hace poco y que llena de mucha esperanza, ya que algunos de esos pacientes están libres de enfermedad, lo cual nos hace pensar que finalmente podemos curar una cantidad de pacientes con cáncer de pulmón metastático con inmunoterapia.

RELAY: A multinational, double-blind, randomized Phase 3 study of erlotinib (ERL) in combination with ramucirumab (RAM) or placebo (PL) in previously untreated patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive (EGFRm) metastatic non-small cell lung cancer (Abstract 9000)

Ahora que tenemos inhibidores de los “checkpoints” para inmunoterapia, a veces nos olvidamos que los anticuerpos anti-VEGF también son inmunoterapia y fueron aprobados incluso antes. En este ASCO 2019 hubo una presentación muy importante con un estudio fase III randomizado. Como sabemos, hay varios estudios japoneses que presentan información del beneficio de erlotinib con bevacizumab que aún no están validados en el hemisferio occidental. En este estudio llamado RELAY, hecho exclusivamente para pacientes con cáncer de pulmón metastático con mutaciones EGFR, los pacientes fueron randomizados en el tratamiento “estándar” con erlotinib solamente o se les dio erlotinib más ramucirumab, el anticuerpo anti-VEGFR que está aprobado, por ahora, para segunda línea en cáncer de pulmón. La combinación de inmunoterapia con erlotinib incrementó la progresión libre de enfermedad de 12.4 meses a 19.4 meses. Desafortunadamente, estos resultados son difíciles de aplicar en el contexto actual. Como sabemos, erlotinib ha sido reemplazado en terapia de primera línea en pacientes con mutaciones EGFR por osimertinib, y no sabemos si la combinación de osimertinib y ramicuramab puede alcanzar este beneficio; asimismo, la progresión libre de enfermedad de osimertinib como agente único está alrededor de los 18 meses, por lo que habría que ver si combinándolo con bevacizumab, como sucede en los estudios japoneses, o combinándolo con cyramza, como presentamos aquí en RELAY, los pacientes pueden tener un beneficio extra.

Dr. Luis E. Raez

Presidente de la Sociedad de Oncólogos Clínicos de Florida (FLASCO)

Herbert Wherteim College of Medicine