Lo mejor de ASCO 2019 en biomarcadores

Los biomarcadores en el cáncer fueron el tema de varias sesiones en ASCO 2019. Los siguientes son algunos puntos destacados de los resultados relevantes de investigación compartidos en dicha reunión anual.

En carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) varias presentaciones se enfocaron a cambios en biomarcadores. Es muy probable que la mutación EGFR C797S se incluya en los lineamientos del año próximo para pruebas en NSCLC. El HER3 está surgiendo como un probable blanco para eliminar la resistencia al EGFR. Con respecto a ROS1, se ha observado que las frecuencias de expresión son variables e inconsistentes en CPCNP. Actualmente se está estudiando un mejor inhibidor de ROS1 en su categoría que puede superar la mutación inhibidora de ROS1 más común (G2032R). Aun con todos los avances en pruebas de biomarcadores, aproximadamente la tercera parte de los pacientes con pruebas positivas de mutaciones EGFR o ALK no están recibiendo el tratamiento dirigido apropiado.

En cáncer de páncreas metastásico, POLO es el primer ensayo clínico fase III que valida un tratamiento basado en un biomarcador en cáncer pancreático. Los resultados del ensayo POLO (Páncreas Cáncer Olaparib Ongoing) en cáncer pancreático metastásico mostraron mutaciones germinales de BRCA en la línea germinal en 7.5% de pacientes (247 de 3315), con una duración de respuesta media de 24.9 meses con olaparib vs. 3.7 meses con placebo. Con base en estos resultados, las pruebas moleculares del tumor deberían ser estándar para pacientes con cáncer de páncreas avanzado.

En melanoma metastásico, el status de PD-L1 no es suficiente para recomendar el uso de inmunoterapia como tratamiento de primera línea, ya que se han visto respuestas duraderas en pacientes PD-L1 negativos. Varios biomarcadores inhibidores de puntos de control inmunológicos pueden tener un papel en melanoma, incluyendo aquellos en suero (e.g., exosomas PD-L1, IL-6, CRP, IL-12p40 y MIP3a, relación de neutrófilos con linfocitos) y en tejido del tumor (e.g., neutrófilos infiltrantes del tumor, microambiente tumoral, perfil de expresión genética, perfil molecular integral). Sin embargo, su utilidad clínica todavía no está definida. El estado mutacional de BRAF es necesario en pacientes con melanoma metastásico para identificar pacientes con respuesta/supervivencia a largo plazo con PD-L1, aquellos que se benefician terapia BRAF/MEK y pacientes que requieren combinación de inmunoterapia y terapia dirigida.

En cáncer colorectal (CCR) las recomendaciones actuales son: realizar MMR (mismatch repair) y MSI (inestabilidad microsatelital) en todos los pacientes, y en enfermedad metastásica realizar MMR/MSI, KRAS/NRAS, BRAF V600E y HER2. La utilidad de biomarcadores pronósticos en CCR estadio II no es clara.

En neoplasia de cabeza y cuello, especialmente en etapas avanzadas, es necesaria la identificación de biomarcadores moleculares que permitan la utilización de terapias blanco. Se destacaron la pérdida de heterocigosidad (LOH) y p53 como dos biomarcadores de interés que están siendo integrados en el algoritmo de estudio de pacientes para identificar grupos de bajo, medio y alto riesgo, con el fin de determinar tratamiento con quimioterapia. Además, se deben considerar pruebas para alternaciones de baja frecuencia, como fusiones de NTRK,  fusiones de no-TRK y polimerasa épsilon.

La biopsia líquida (LBx) se posicionó repetidamente como un elemento de ayuda a la medicina de precisión, y específicamente como una valiosa herramienta de monitoreo para identificar mutaciones de forma continua y resistencia a medicamentos. LBx tiene un valor predictivo positivo alto, así que aquellos pacientes con mutaciones identificadas por LBx deben recibir terapia dirigida. Sin embargo, ante un resultado negativo es necesario realizar los biomarcadores en tejido tumoral. El uso de LBx se recomienda en CPCNP con resistencia adquirida a terapia dirigida y cuando no es posible obtener el genotipo en tejido tumoral. La utilidad en otras neoplasias no es clara, pero puede ser útil en melanoma, cáncer colorectal  o cáncer de tiroides, así como en ensayos clínicos en general. La LBx no se recomienda en pacientes con tumores en etapas tempranas, de bajo grado o que responden a tratamiento. El uso de LBx como herramienta de monitoreo aun representa un reto financiero en relación a la cobertura de reembolso.

La respuesta anti-PD-L1 se puede predecir con mayor exactitud apoyándose en la presencia de  neoantígenos y la carga mutacional tumoral (TMB), seguido de marcadores genéticos, el estatus metastático de la enfermedad, expresión genética y nivel de células inmunes a PD-L1. Sin embargo, ningún biomarcador se destacó como efectivo para distinguir entre una enfermedad estable y progresión.

Con respecto a la terapia con células CAR-T, actualmente se están desarrollando CAR de segunda y tercera generación que incluyen: CAR con dobles blancos terapéuticos (i.e., CD 19 y CD 22) y CAR SUPRA (inteligente/universal/programable). Por otro lado, se ha observado que la supresión del microambiente del tumor (e.g. PD-L1, TGF-b, FasL) puede jugar un papel en la eficacia de la terapia celular de CAR-T.

Por último, las fusiones de NTRK se pueden identificar en varias neoplasias, la frecuencia global es de aproximadamente 0.27%. Es más frecuente en tumores considerados raros, como el fibrosarcoma infantil, el nefroma congénito o el carcinoma secretor análogo de mama de glándula salival. Los métodos de diagnóstico se basan en la identificación de fusiones de NTRK en tejido neoplásico utilizando diferentes plataformas, como: inmunohistoquímica, hibridación in situ fluorescente (FISH) y secuenciación. Aunque hay varios algoritmos de diagnóstico, el más aceptado es utilizar inmunohistoquímica con un anticuerpo pan-NTRK y confirmar los casos positivos mediante secuenciación (NGS). Sin embargo, se considera que en neoplasias con baja frecuencia de fusiones, la confirmación se puede realizar mediante FISH.

Dra. Leticia Bornstein Quevedo

Patólogo

Directora General de Inmuno Q

Ciudad de México, México