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Ensayo fase II muestra una SG mejorada en cáncer de mama triple negativo con trilaciclib

Septiembre 30, 2019

El inhibidor de CDK4 / 6 trilaciclib, mejoró inesperadamente la supervivencia en el cáncer de mama triple negativo metastásico a pesar de no cumplir con un criterio de valoración primario relacionado con la seguridad, de acuerdo a un estudio aleatorizado de fase II.

La adición de trilaciclib a la quimioterapia con gemcitabina / carboplatino no redujo la frecuencia y la duración de la neutropenia grave en comparación con la quimioterapia sola. La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva tampoco mejoraron con trilaciclib. La SG mejoró en más del 60% con cualquiera de los dos regímenes de dosificación diferentes de trilaciclib y quimioterapia, como se informó en el Congreso de la ESMO de 2019.

“La mejora en la SG observada con la adición de trilaciclib a la quimioterapia fue inesperada”, dijo Joyce O’Shaughnessy, MD, del Centro Médico de la Universidad de Baylor. “Las posibles explicaciones incluyen el aumento de la exposición a la quimioterapia en pacientes con trilaciclib sin mayor toxicidad. También observamos que los pacientes tratados con trilaciclib tenían un mayor número de células T CD8 positivas activadas durante los primeros 5 ciclos de quimioterapia, lo que sugiere una población de leucocitos potencialmente más funcional con trilaciclib que podría mejorar la inmunidad antitumoral.

“Además, estudios preclínicos recientes en cáncer de vejiga y cáncer de mama triple negativo han demostrado que los inhibidores de CDK4 / 6 pueden aumentar la sensibilidad al platino y disminuir la proliferación al inhibir la fosforilación de FOXM1, un factor de transcripción comúnmente sobre expresado en cáncer de mama triple negativo”.

La razón para combinar un inhibidor de CDK4 / 6 con quimioterapia con gemcitabina / carboplatino incluyó el reconocimiento de que el régimen de quimioterapia estándar causa mielo supresión acumulativa limitante del tratamiento, lo que puede comprometer la eficacia antitumoral. La toxicidad de las células inmunes inducida por la quimioterapia puede limitar la respuesta del sistema inmunitario del huésped contra TNBC, dijo O’Shaughnessy. Trilaciclib induce la detención (que es transitoria) en G1 de células inmunes y células madre hematopoyéticas y células progenitoras, lo que puede ayudar a preservar la función de las células T y la médula ósea.

Teniendo en cuenta la evidencia existente, se realizó un ensayo aleatorio global multicéntrico para evaluar el impacto de agregar trilaciclib a la quimioterapia con gemcitabina / carboplatino en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo. Los pacientes elegibles tenían cáncer de mama metastásico triple negativo confirmado por laboratorio / patología y un historial de tratamiento de 0 a 2 regímenes de quimioterapia previos.

Los investigadores asignaron al azar a 102 pacientes a 3 grupos de tratamiento: quimioterapia convencional con gemcitabina / carboplatino administrada los días 1 y 8; el mismo régimen de quimioterapia más trilaciclib; o trilaciclib como agente único en los días 1 y 8, seguido en los días 2 y 9 por la combinación trilaciclib / quimioterapia. “El tercer grupo se incluyó para evaluar si una segunda dosis de trilaciclib, administrada un día antes de cada administración de quimioterapia, aumentaría aún más la proporción de células de médula ósea en el paro transitorio en el momento de la administración de quimioterapia, disminuyendo así la mielo supresión”, dijo O ‘ Shaughnessy.

Los puntos finales primarios del ensayo fueron la duración de la neutropenia grave (grado 4) en el ciclo 1 y la aparición de neutropenia de grado 4 durante el período de tratamiento. Los puntos finales secundarios clave fueron la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos, administración de FEC-G y transfusiones de plaquetas. Los puntos finales de eficacia (todos secundarios) fueron la tasa de respuesta objetiva, SLP y SG

La adición de trilaciclib aumentó la duración de la exposición a la quimioterapia y las dosis acumuladas de quimioterapia, en comparación con la administración de quimioterapia sin el inhibidor CDK4 / 6.

La mediana de la duración del tratamiento fue de 3,3 meses con quimioterapia sola en comparación con 5,3 y 5,5 meses en los dos grupos que recibieron trilaciclib. Los ciclos medios de terapia fueron 4 con quimioterapia sola y 7 a 8 con la adición de trilaciclib. La mediana de dosis acumuladas de gemcitabina y carboplatino también aumentó con trilaciclib.

La adición de trilaciclib no mejoró ninguno de los puntos finales de toxicidad. La duración de la neutropenia grave durante el ciclo 1 promedió 1 a 2 días en los tres grupos. La proporción de pacientes con neutropenia severa durante el período de tratamiento varió de 22.9% a 36.4% sin diferencias significativas (P = .70). Del mismo modo, ninguno de los puntos finales secundarios de seguridad / tolerabilidad difirió significativamente entre los 3 grupos de tratamiento.

Aunque la adición de trilaciclib aumentó la duración y la exposición a la quimioterapia. Ni las toxicidades hematológicas ni las no hematológicas difirieron sustancialmente entre los 3 grupos de tratamiento. Las evaluaciones de calidad de vida no mostraron efectos adversos de trilaciclib en el nivel funcional general de los pacientes, dijo O’Shaughnessy.

Con respecto a la eficacia antitumoral, la tasa de respuesta objetiva tuvo una variación de 33.3% a 50%, y las comparaciones entre grupos no mostraron diferencias significativas. La SLP fue numéricamente mayor en los grupos de trilaciclib (9,4 y 7,3 meses) pero no significativamente diferente de los pacientes que recibieron quimioterapia sola (5,7 meses).

Solo el análisis de supervivencia arrojó diferencias significativas que distinguieron a los grupos de trilaciclib de los pacientes que recibieron solo quimioterapia. La mediana de SG fue de 12,6 meses con quimioterapia sola, 20,1 meses con quimioterapia y trilaciclib concurrente, y 17,8 meses con las dosis adicionales del inhibidor CDK4 / 6.

El uso simultáneo de trilaciclib y quimioterapia se asoció con una reducción del 67% en el riesgo de supervivencia en comparación con el brazo de quimioterapia (p = 0,028). La terapia concurrente más dosis adicionales de trilaciclib disminuyeron el riesgo de supervivencia en un 66% en comparación con la quimioterapia sola (P = .0023). La mediana de la SG también mejoró cuando se combinaron las dos cohortes de trilaciclib y se comparó esta población con el brazo de quimioterapia sola (HR 0,36; P = 0,0015).

En general, un análisis con datos conjuntos de los dos grupos de trilaciclib mostró un beneficio de supervivencia consistente versus quimioterapia sola.

En un comunicado de prensa, Mark Velleca, MD, PhD, CEO de G1 Therapeutics, Inc., la compañía que desarrolla trilaciclib, compartió los siguientes pasos para el inhibidor CDK4 / 6.

“Según los comentarios de nuestra reunión previa a [Solicitud de nuevos medicamentos (NDA)] con la FDA, comenzaremos una presentación continua de NDA para el cáncer de pulmón de células pequeñas en el cuarto trimestre de este año, que esperamos completar en el segundo trimestre de 2020. También hemos tenido conversaciones iniciales con la FDA sobre el desarrollo de trilaciclib en el cáncer de mama triple negativo, incluido el diseño preliminar de un ensayo de fase III. En 2020, planeamos iniciar un ensayo de fase III en cáncer de mama triple negativo y un ensayo de fase III en cáncer colorrectal, con el objetivo de demostrar los beneficios del trilaciclib a pacientes que reciben quimioterapia para múltiples tipos de tumores “.

 

Referencia:

O’Shaughnessy J, Wright G, Thummala A, et al. Trilaciclib improves overall survival when given with gemcitabine/carboplatin (GC) in patients with metastatic triple negative breast cancer (mTNBC) in a randomized phase II trial. Presented at 2019 ESMO Congress; September 27 to October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA22.

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