La combinación de abemaciclib/fulvestrant mejora la SG en cáncer de mama avanzado

La adición del inhibidor de CDK4 /6 abemaciclib al fulvestrant condujo a un beneficio medio de supervivencia global (SG) de 9,4 meses en comparación con el fulvestrant con placebo en pacientes con receptores hormonales (HR) positivos, HER2 negativo avanzado de cáncer de mama que progresó a la terapia endocrina previa, según los resultados del ensayo de fase III MONARCH 2 que se presentaron en el Congreso de ESMO 2019.

En una mediana de seguimiento de 47.7 meses, la mediana de SG con la combinación de abemaciclib y fulvestrant fue de 46.7 meses en comparación con 37.3 meses para placebo / fulvestrant (HR, 0.757; IC 95%, 0.606-0.945; P = .0137).

“La adición de abemaciclib al fulvestrant proporcionó una mejora estadísticamente significativa de la SG en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo a HR positivo que habían progresado en la terapia endocrina previa”, dijo el investigador principal del estudio George W. Sledge Jr, MD, en una conferencia de prensa. durante la reunión.” Este beneficio es consistente en todos los subgrupos, incluidos los pacientes con factores pronósticos deficientes, como metástasis viscerales y resistencia primaria a la terapia endocrina. Abemaciclib retrasó significativamente la recepción de quimioterapia posterior en un análisis posterior “.

La FDA aprobó abemaciclib en combinación con fulvestrant en esta población de pacientes en septiembre de 2017, basándose en datos de supervivencia libre de progresión (SLP) del estudio de fase III MONARCH 2. Los hallazgos anteriores mostraron que agregar abemaciclib a fulvestrant condujo a una reducción del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con fulvestrant solo.

En el ensayo MONARCH 2, los investigadores aleatorizaron 669 pacientes pre / peri o posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado HER2 negativo a HR positivo resistente a la terapia endocrina en una proporción de 2:1 para recibir abemaciclib más fulvestrant (n = 446) o placebo / fulvestrant (n = 223) Abemaciclib se administró a 150 mg dos veces al día en un horario continuo y fulvestrant se administró a 500 mg dos veces al día de forma continua. El reclutamiento se produjo entre el 7 de agosto de 2014 y el 29 de diciembre de 2015.

Para ser elegible para la inscripción en MONARCH 2, los pacientes debieron de haber recaído en la terapia endocrina neoadyuvante en o dentro del año del tratamiento endocrino en el entorno adyuvante, o haber progresado en la terapia endocrina de primera línea para su cáncer de mama avanzado. No se permitió la quimioterapia previa para la enfermedad avanzada, y los pacientes no pudieron haber recibido ≥1 línea de tratamiento endocrino. Todos los pacientes tenían un ECOG de ≤1.

El punto final primario fue la SLP evaluada por el investigador; La SG fue un criterio de valoración secundario y el tiempo hasta la quimioterapia, se evaluó como un análisis exploratorio. Los pacientes fueron estratificados por sitio de metástasis y resistencia a la terapia endocrina primaria o secundaria. La fecha límite de datos fue el 20 de junio de 2019.

En la mediana de seguimiento de 47.7 meses, el 17% de los pacientes tratados con abemaciclib permanecen en tratamiento en comparación con el 4% de los que reciben placebo. El beneficio de la SG fue consistente en todos los subgrupos, incluso en pacientes con factores pronósticos deficientes como metástasis viscerales (HR, 0.675; IC 95%, 0.511-0.891) y resistencia primaria a la terapia endocrina (HR, 0.686; IC 95%, 0.451-1.043).

Sledge, profesor de medicina en el Centro Médico de la Universidad de Stanford, también proporcionó hallazgos actualizados sobre la SLP, con 297 eventos en el brazo de abemaciclib versus 193 eventos con placebo. La mediana de SLP con abemaciclib / fulvestrant y placebo / fulvestrant fue de 16.9 meses y 9.3 meses, respectivamente (HR, 0.536; IC 95%, 0.445-0.645; P <.0001). Además, las tasas de SLP a 3 años fueron 29.9% y 10.1% con abemaciclib / fulvestrant y placebo / fulvestrant, respectivamente.

El tiempo hasta la segunda progresión de la enfermedad también mejoró con la adición de abemaciclib en una mediana de 23.1 meses versus 20.6 meses con fulvestrant / placebo (HR, 0.675; IC 95%, 0.558-0.816). Abemaciclib / fulvestrant también mostró una mejora estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia libre de quimioterapia en comparación con fulvestrant / placebo a los 25.5 meses y 18.2 meses, respectivamente (HR, 0.638; IC 95%, 0.527-0.773).

En el análisis exploratorio del tiempo a la quimioterapia, abemaciclib / fulvestrant también condujo a un retraso del 60% . La mediana del tiempo a la quimioterapia fue de 50.2 meses en comparación con 22.1 meses en los brazos de abemaciclib / fulvestrant y placebo / fulvestrant, respectivamente (HR, 0.625; IC 95%, 0.501-0.779; P <.0001).

 Con respecto a la seguridad, Sledge señaló que la tolerabilidad y los eventos adversos asociados (EA) con abemaciclib fueron consistentes con los reportados previamente en ensayos clínicos.

El grado hematológico común ≥ 3 EA en aquellos que recibieron abemaciclib incluyeron neutropenia (29.9%), anemia (9.1%) y leucopenia (11.1%). No hubo nuevos casos de neutropenia febril que se informaron en relación con el análisis primario (n = 6). El EA no matemático más frecuente reportado fue diarrea (14.5%); la mayoría de los casos de esta EA ocurrieron durante las primeras 4 semanas de inicio de abemaciclib y se manejaron de manera efectiva usando loperamida o ajustes de dosis. Un total del 1,4% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la diarrea.

El seguimiento continuará en MONARCH 2 para caracterizar aún más el beneficio del sistema operativo con el tratamiento y los puntos finales de eficacia exploratoria, concluyó Sledge.

Nadia Harbeck, MD, PhD, directora del Centro de Mastología de la Universidad Ludwig Maximilians, brindó una perspectiva sobre estos datos durante la conferencia de prensa.

“Cincuenta meses para la quimioterapia: esto es un cambio de juego en el cáncer de mama metastásico. El ensayo MONARCH 2 muestra, por primera vez, una ventaja significativa en una cohorte puramente de segunda línea de pacientes pre y posmenopáusicas “, explicó Harbeck. “Es la primera vez que vemos datos para abemaciclib, que es uno de los 3 inhibidores de CDK4 / 6, y el delta de 10 meses es clínicamente significativo. Además, el hecho de que, durante 46 meses, los pacientes viven con su enfermedad metastásica en la segunda línea con abemaciclib es significativo”.

Abemaciclib también está aprobado por la FDA para su uso como agente único para pacientes con cáncer de mama metastásico con HR / HER2 negativo que han recibido previamente terapia endocrina y quimioterapia. El inhibidor CDK4 / 6 también está indicado para su uso en combinación con un inhibidor de aromatasa para el tratamiento de primera línea de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico con HR positivo, HER2 negativo o avanzado.

Referencias:

Sledge Jr GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2 advanced breast cancer. Presented at: 2019 ESMO Congress; September 27 to October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA6_PR.

Sledge Jr GW, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial [published online ahead of print September 29, 2019]. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782.

Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer who progressed on endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(15 suppl; abstr 1000). doi: 10.1200/JCO.2017.73.7585.